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亨廷顿氏症是一种由HTT基因第一个外显子CAG扩增所引起的机体神经退行性疾病，其会导致亨廷顿蛋白（httex1，huntingtin）的多聚谷氨酰胺（poly-Q，polyglutamine）束延长。近日，一篇发表在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上题为“The structure of pathogenic huntingtin exon 1 defines the bases of its aggregation propensity”的研究报告中，来自蒙彼利埃大学等机构的科学家们通过研究揭示了导致人类亨廷顿氏症的致病蛋白的结构，亨廷顿氏症的主要特征是机体运动和认知功能的进行性障碍或紊乱。相关研究结果或有望帮助科学家们更好地理解该疾病发生的机制，并能帮助阐明诱发患者大脑中致病蛋白积累形成的分子机制。
亨廷顿氏症是由亨廷顿蛋白的基因突变所诱发的一种人类神经退行性疾病，这种缺陷的发生是由胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸的扩大，这些核苷酸主要在DNA中负责编码谷氨酰胺的合成，而谷氨酰胺是参与蛋白质组成的20种氨基酸之一，因此，蛋白质中谷氨酰胺的水平会增加，其直接与大脑中蛋白质聚集的形成相关。
尽管目前研究人员并不清楚亨廷顿蛋白的功能，截止到目前为止，研究者知道其主要参与到了机体的神经系统发育过程中，而且最低水平的谷氨酰胺氨基酸分子对于神经系统的发育也是非常重要的；但亨廷顿蛋白中的谷氨酰胺重复数会有一个阈值，一旦超过这个阈值，个体就会患上亨廷顿氏症，健康的人群机体中存在17至23个连续的谷氨酰胺，但这一数量超过了36个后个体就会出现疾病症状。这种疾病非常罕见，其在大部分欧洲国家中的发病率大约为万分之一，然而其在世界上其它地区的人群中发病率也存在一定的差异；据西班牙亨廷顿氏症协会数据显示，在西班牙，大约有超过4000名个体会遭受亨廷顿氏症的影响。
揭示诱发人类亨廷顿氏症的亨廷顿蛋白的特殊结构。
图片来源：Nature Structural & Molecular Biology(2023). DOI:10.1038/s41594-023-00920-0
Ramon Crehuet博士说道，尽管目前这种疾病发生的分子基础尚未被阐明，但有研究人员认为，这些额外的谷氨酰胺重复会促使蛋白质之间彼此相互作用并促进蛋白质沉淀和结块的形成，从而导致神经变性以及疾病症状出现，包括机体协调性的缺失和痴呆症的出现等。众所周知，携带一定数量谷氨酰胺的蛋白质会促使个体更容易患病，但研究人员仍然并不清楚为何蛋白质的结构会发生改变以及为何会变得更具有毒性。目前，本文研究结果表明，携带致病性谷氨酰胺重复数量的亨廷顿蛋白的结构与健康人群机体的亨廷顿蛋白之间并不存在质的改变，只有随着谷氨酰胺数量的增加才会发生变化。
本文研究为阐明超越谷氨酰胺重复链长度的疾病发病的病理学阈值提供了一种新的视角或见解，而且理解亨廷顿蛋白的结构并解析其聚集发生的机理或许是设计新型药物来帮助缓解疾病症状并改善患者寿命的第一步。对亨廷顿蛋白结构的研究有望帮助更好地理解由三种核苷酸扩展所引起的的疾病，除了亨廷顿氏症之外还有肯尼迪氏病、肌强直性营养不良和脆性X综合征等。
综上，本文研究结果揭示了扩张的亨廷顿蛋白致病性的一种结构性视角，有望帮助深度理解多聚谷氨酰胺相关的人类疾病发生的机理。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Carlos A Elena-Real, Amin Sagar,Annika Urbanek, et al. The structure of pathogenic huntingtin exon 1 defines the bases of its aggregation propensity, Nature Structural & Molecular Biology(2023). DOI: 10.1038/s41594-023-00920-0
