蛋白质是最常靶向的一类药物靶点，据统计，以蛋白质为靶点的上市药物占比约为 89%。然而，与人体疾病相关的致病蛋白中，超过80%的靶蛋白难以通过常规的方式所靶向，这类靶点通常也被称为“不可成药”靶点。
业内正在尝试多种不同的方式靶向“不可成药”靶点，包括基因编辑、基因替代治疗、靶向 RNA、蛋白降解、靶向调控相分离、基于 AI 解析蛋白质动态结合口袋等等。现在，一家初创公司正在尝试一种靶向“不可成药”靶点的新方法。
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日前，生物技术初创公司Initial Therapeutics正式亮相并宣布完成了7500 万美元的 A 轮融资。本轮的投资方是美国生命科学风投机构 Apple Tree Partners（ATP），ATP 也是这家初创公司的创始股东。
官方资料指出，这是一家成立于 2020 年的生物制药公司，由 ATP 的风险合伙人Spiros Liras以及三名加州大学的研究人员共同创立。该公司计划通过选择性阻止蛋白质合成（selective termination of protein synthesis，STOPS）靶向“难成药”或“不可成药”蛋白质靶点，从而开发治疗癌症以及其他严重疾病的创新药。
据悉，本轮融资将会主要用于继续搭建技术平台，支持公司的研发工作以及加快候选产品开发。
“创始人专业的知识和独有的技术为公司带来了靶向‘不可成药’蛋白质靶点的新方法，我们相信这会为攻克癌症以及其他严重疾病带来更多机会。”Initial Therapeutics 的创始首席执行官兼ATP风险合伙人 Spiros Liras 说。
伯克利教授联创，正在开发一种疾病干预新模式
Spiros Liras在一份声明中指出，公司的创立源于创始人之间的对话和交流。“彼时，我与 Jamie Cate、Brian Paegel 和 Kevan Shokat 讨论了各自在蛋白质合成动力学、核糖体分析、化学（rapid chemistry）等交叉领域所做的工作。同时，我们也探讨了如何合作开发一些扩展选择性调节蛋白质翻译新方法的想法，大家都认为这些具有潜在的变革性。”
2020 年，几位创始人们在 ATP 的支持下共同创立了 Initial Therapeutics，他们计划通过结合各自在核糖体生物化学、蛋白质组学、药物化学、DNA 编码库技术和化学遗传学的专业知识，搭建独特的技术平台攻克“不可成药”靶点难题。
创始团队，从左到右分别是 Jamie Cate、Spiros Liras、Brian Paegel 和 Kevan Shokat （来源：Initial Therapeutics官网）
官方新闻稿中提到，这些靶点难以成药的一个关键问题在于超过 80% 的靶蛋白无显著活性位点，因此难以用常规的方法靶向。基于此，创始人们提出了一种新型的疾病干预模式——当蛋白质处于核糖体出口通道中并在这些氨基酸序列折叠之前，设计小分子药物进入核糖体中，通过选择性调节核糖体出口通道中致病蛋白的翻译，从而极大可能在疾病最初、最早阶段阻止致病靶蛋白的翻译和生成。这种新的治疗思路有潜力为攻克“不可成药”靶点提供更多可能。
这种新方法基于创始人多年的研究工作，尤其是Jamie Cate实验室的研究成果基础之上。Jamie Cate 是加州大学伯克利分校的生物化学、生物物理学和结构生物学教授，他也是诺贝尔化学奖得主 Jennifer Doudna 的丈夫。他实验室的研究方向是通过冷冻电镜、生物物理化学、基因组学、分子生物学和合成生物学探索人类蛋白质翻译和细菌蛋白质合成的调节机制，包括探索基因如何通过翻译发挥作用。此前，还曾领导了 2017 年辉瑞的一项研究——一种胆固醇候选药物通过结合核糖体的出口通道发挥作用，这项研究显示出了这种方法的治疗潜力。
Jamie Cate 实验室在 2017 年和 2019 年发表了两篇文章，详细介绍了如何使用小分子调控核糖体中蛋白质的翻译过程。在论文中，研究团队证明了小分子化合物 PF-06446846 通过诱导核糖体在 34 号密码子附近中断抑制 PCSK9 的翻译。并通过核糖体分析证明了 PF-06446846 对抑制 PCSK9 翻译具有高度选择性；后续研究团队确定了核糖体质量控制途径之间的新联系，并提供了对选择性阻止人类蛋白质翻译化合物的新见解。当时，研究人员指出，新研究促进了“下一代”选择性阻止蛋白质翻译化合物的开发。
Spiros Liras也是这两篇研究论文的共同作者，加入 ATP 之前，他曾在渤健建立并领导了研发部门的外部产品组合创新部门，还在辉瑞担任过药物化学副总裁，带领团队探索前沿药物发现概念，包括选择性蛋白质翻译抑制、用于在目标空间中发现药物的大环化合物设计、变构作用以及用于递送小分子的组织靶向设计策略等。
另外一名创始人Brian Paegel是加州大学伯克利分校药学系教授、生物医学工程学教授，他的研究方向是药物发现、微流体、组合化学和 DNA 编码文库，实验室正在开发基于高通量筛选的下一代药物发现技术。
“ Jamie Cate 实验室的突破性结构生物学工作揭示了，蛋白质合成如何在翻译的多个阶段通过小分子选择性调控包括核糖体和目标蛋白质新生肽链复合物的相互作用。目前，公司通过 Brian Paegel 实验室的新型检测和小型化微流体技术将定制核糖体检测扩展到超大型文库筛选中，这项 Jamie Cate 实验室的研究工作已实现了产业化。”该公司在一份文件中写道。
联合创始人Kevan Shokat是加州大学旧金山分校细胞与分子药理学系教授、加州大学伯克利分校化学系教授，实验室通过开发一种基于蛋白质工程和有机合成相结合的化学遗传学策略解决了人类基因组中最大的酶家族蛋白激酶的基本问题，之前的研究工作帮助业内开发了 KRAS 抗癌新疗法等。
预计 2 年内启动临床研究
Initial Therapeutics 治疗方法的重点围绕核糖体，这是细胞内蛋白质合成的重要细胞器。
这种方法是基于其特有的选择性阻止蛋白质合成技术平台 STOPS 靶向“不可成药”靶点。根据官网的介绍，STOPS 技术由一套定制的技术和功能组成，能够发现对特定目标具有高选择性的小分子药物，通过设计小分子药物调节细胞核糖体中蛋白质的翻译过程，从而干预和阻断致病蛋白的生成。
该公司表示，与靶向蛋白稳定和蛋白降解等针对成熟蛋白质的干预方法不同，公司的方法并不是针对细胞已经制造的蛋白质，而是试图在更早期阶段阻止核糖体合成这些蛋白质，选择性阻断装配过程。
Initial Therapeutics 还表示，这种方法调节已知且经过充分验证的靶标的细胞活性时，不需要事先表征成熟蛋白质靶标的结构或找到成熟蛋白质靶标中与药物结合的口袋。因此，可以帮助公司靶向其他类型药物无法靶向的致病，并避免绘制蛋白质三维结构的繁琐过程；此外，阻止蛋白质合成可能会阻止蛋白质聚集体形成和其他难以逆转的、与疾病相关的分子病理。从这一方面讲，Initial Therapeutics 的方法可能会带来更多治疗益处。
Kevan Shokat 在官方新闻稿中指出，公司的定制平台使我们能够以一种前所未有的选择性方式进入核糖体，即 mRNA 翻译机制。其他药物模式涉及识别蛋白质的三维形状，而 Initial 的模式识别主要的线性序列。有些蛋白质没有配体口袋，但线性序列无处不在。我认为，Initial Therapeutics 会成为一个游戏规则的改变者。
“当治疗方法不局限于成熟蛋白质时，药物发现的规则就会发生变化，‘可成药’的靶点范围会显著扩大。”Brian Paegel博士说。
Spiros Liras表示，公司将专注于癌症和其他严重疾病，不过并未透露适应症细节，也没有披露任何靶点和候选药物。他只是提到，Initial Therapeutics 计划在大约两年内进入临床试验阶段。
