环球热点!新加坡癌症科学研究所的研究者们发表重磅综述!P53在乳腺癌进展中的作用

来源:生物谷原创 | 2023-04-21 17:35:03 |

抑癌基因P53是一种主要的转录因子,参与多种细胞功能的调节。在癌症中,P53抑制细胞的增殖,以应对各种刺激,包括DNA损伤、营养缺乏、缺氧、过度增殖信号,从而防止肿瘤的形成。


【资料图】

因此,它被恰如其分地称为“基因组的守护者”。在正常生理条件下,P53水平受到MDM2的严格调控,MDM2是一种E3连接酶,通过泛素蛋白酶体依赖的途径触发P53的降解。P53还可以通过与其启动子结合来诱导MDM2的表达。这创造了一个负反馈循环,以促进P53的降解,以维持低细胞P53。

在细胞应激状态下,P53经历了一系列的翻译后修饰,如1)磷酸化,通过破坏其与MDM2的相互作用来稳定P53,2)序列特异性dna结合,3)反式激活P53激活或抑制其参与控制细胞周期、dna修复以及诱导衰老和凋亡的靶基因。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923534/

近日,来自新加坡癌症科学研究所的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Role of p53 in breast cancer progression: An insight into p53 targeted therapy”的综述性文章,该研究强调了在临床前和临床开发中克服野生型和突变型携带p53的乳腺肿瘤中p53失活的治疗策略,并讨论了它们在临床前和临床环境中的有效性和局限性。

转录因子P53是多种细胞过程的重要调节因子。在存在遗传毒性应激的情况下,P53被激活以促进DNA修复、细胞周期停滞和细胞凋亡。在乳腺癌中,P53的肿瘤抑制活性经常被其负调控因子MDM2的过度表达或突变所失活,该突变存在于30-35%的乳腺癌病例中。

值得注意的是,乳腺癌中P53突变的频率与亚型高度相关,大多数激素受体阳性或管腔亚型保持野生型P53状态,而激素受体阴性患者主要携带具有功能获得致癌活性的P53突变,这可能导致较差的预后。

因此,针对不同亚型乳腺癌的野生型和突变型P53的双管齐下的策略可能具有临床意义。近年来,基于P53的治疗方法发展迅速,包括独特的小分子化学抑制剂、装订多肽、PROTACs,以及使用载体和工程抗体的几种基于遗传的方法。

正常情况下,MDM2调控P53蛋白

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36923534/

总之,P53是乳腺癌的一个高度相关的治疗靶点,值得进一步的临床开发,特别是在具有高P53突变负担的TNBC和HER2阳性亚型的患者中。优化p53相关的治疗策略,包括合理的组合,将是未来的重要方向。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Charlie Marvalim et al. Role of p53 in breast cancer progression: An insight into p53 targeted therapy. Theranostics. 2023 Feb 27;13(4):1421-1442. doi: 10.7150/thno.81847.

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