肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进展迅速的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的运动神经元选择性丢失，导致临床发作后5年内瘫痪和死亡。ALS的病理特征是异常聚集成TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）的内含物，一种主要定位于细胞核的DNA/RNA结合蛋白，伴随着TDP-43的各种翻译后修饰，如泛素化、磷酸化和受影响神经元细胞质中的截短。
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几乎所有ALS患者都被认为患有TDP-43病理。由于TDP-43在细胞活动中起着重要作用，包括核质运输、RNA加工和应激颗粒代谢，TDP-43的定位和聚集可能会导致各种细胞功能异常，从而对细胞生存造成不利后果。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36817728/
近日，来自近畿大学的研究者们在Mol Ther Nucleic Acids.杂志上发表了题为“Sustained therapeutic benefits by transient reduction of TDP-43 using ENA-modified antisense oligonucleotides in ALS/FTD mice”的文章，该研究结果表明：使用ENAs修饰的ASO短暂减少TDP-43可在体内产生持续的治疗益处，这表明通过降低TDP-43水平来治疗TDP-43蛋白疾病（包括ALS/FTD）的可能性。
受影响神经元中TDP-43异常聚集成细胞质内含物是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）的病理特征。尽管TDP-43如何在ALS/FTD患者中形成细胞质聚集体并导致神经退行性变仍不清楚，但降低细胞TDP-43水平可能会阻止聚集体并使神经元免于TDP-43毒性。
为了解决这一问题，研究者们使用ENAs开发了针对人TDP-43的反义寡核苷酸（ASO），这是一种具有高稳定性的修饰核酸，并测试了使用ENA修饰的ASO降低TDP-43水平的治疗潜力。研究结果证明，在表达人TDP-43的ALS/FTD小鼠模型中，侧脑室注射ENA修饰的ASO可有效降低脑和脊髓中的TDP-43水平。令人惊讶的是，即使在TDP-43水平恢复到初始水平后，向TDP-43小鼠单次注射ENA修饰的ASO也能长期改善行为异常并抑制胞质TDP-43聚集。
Gapmar ASO 15抑制hTDP-43小鼠中TDP-43的胞质聚集和定位错误
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36817728/
综上所述，将TDP-43靶向ASO静脉注射给表达hTDP-43的小鼠可有效降低脑和脊髓中的TDP-43水平，从而抑制疾病表型和TDP-43病理学，这些结果表明TDP-43是ALS/FTD的有效治疗靶点，表明使用TDP-43靶向ASO建立疾病改善疗法的可能性，该疗法可抑制TDP-43蛋白病（包括ALS/FTD）的发病或延缓其进展。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Toshihide Takeuchi etal.Sustained therapeutic benefits by transient reduction of TDP-43 using ENA-modified antisense oligonucleotides in ALS/FTD mice.Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Jan 16;31:353-366. doi: 10.1016/j.omtn.2023.01.006.
