AD:睡眠不足影响大脑“排毒”再添力证!科学家发现,睡眠不足会导致大脑有毒蛋白增加,血液有毒蛋白减少-焦点热讯

来源:奇点糕 | 2023-03-13 12:48:02 |

不被闹钟支配睡到自然醒的早晨,是无数熬夜缺觉打工人的夙愿。

在“卷”风盛行的今天,无论是学生党还是上班族,没有人能在熬大夜的潮流里独善其身。

然而,高质量睡眠的脑电波节律有助于脑脊液(CSF)进入大脑,并“清洗”有害代谢物[1]。因此,缺觉不仅导致“秃头”,还会伤害大脑,睡眠时间不足和睡眠质量差,都已被证明能够增加认知障碍风险及阿尔茨海默病(AD)病理负担[2]。


(资料图片)

近日,来自华盛顿大学的Brendan P. Lucey团队,在Alzheimer’s & Dementia发表了一项临床交叉试验结果[3],让我们对睡觉其实是“清洗”大脑有了更清晰的认知。

他们发现,在睡眠剥夺的情况下,CSF中Aβ40、Aβ42、苏氨酸181未磷酸化tau(T181)、苏氨酸217未磷酸化tau(T217)和苏氨酸181磷酸化的tau(pT181)的浓度比基线增加约35%~55%(p<0.001),而血浆中上述蛋白质的水平则降低约5%~15%(p<0.007)。这个结果提示,睡眠不足时,大脑中的有害蛋白或不能通过脑脊液被排出到血液中。

值得一提的是,这也是科学研究首次利用成对的血液和脑脊液样本,揭示了睡眠不足对脑脊液和血液AD生物标志物有相反的影响。

论文首页截图

众所周知,Aβ斑块和磷酸化tau(P-tau)神经原纤维缠结沉积导致的进行性神经元、突触丢失,是AD的病理特征。

而CSF中可溶性Aβ和tau的浓度随睡眠-觉醒活动而波动,在清醒时增加,在睡眠时减少[4],一夜睡眠不足甚至增加约30%~50%[5,6]。

然而,随着对AD外周生物标志物研究的深入,血浆总tau蛋白、P-tau181、P-tau217、Aβ42、Aβ40、Aβ42/40比值等,有望在未来用于AD患者诊断,但睡眠对血浆AD生物标志物的影响尚不清楚,既往研究证据也并不一致。

此外,睡眠剥夺是否影响脑脊液与血液中AD生物标志物的相互转换?血脑屏障又发生了怎样的变化?这些问题都亟待解决。

为了解决上述问题,Lucey团队发起了这项随机交叉对照试验。研究纳入了5名30-60岁的认知正常个体,均无睡眠呼吸障碍、睡眠障碍及白天嗜睡症状。

他们被随机分到两组,分别在睡眠剥夺和正常睡眠条件下,通过留置腰椎导管及静脉置管,每2小时采集一次血液和脑脊液,共持续36小时(基线时间:第1天7:00-第1天19:00;过夜时间:第1天21:00-第2天11:00)。经过长达4~6个月的洗脱期,两组受试者条件互换并再次进行采集。

研究者测量了CSF和血浆中多种形式的Aβ和tau蛋白浓度,并根据基线时间的平均浓度进行归一化,采用广义线性混合模型来探究急性睡眠缺失对体液AD生物标志物的影响。

这项随机对照试验的结果表明,在睡眠剥夺期间,Aβ40、Aβ42、T181、T217、pT181在脑脊液中的浓度,相比基线增加约35%~55%(p<0.001),在血浆中降低约5%~15%(p≤0.007)。也就是说,睡眠不足时脑脊液和血浆中Aβ及tau浓度呈相反变化。

Lucey团队猜想,这一结果可能与血脑屏障运输功能变化有关,因此他们测量了CSF和血浆中白蛋白浓度(白蛋白在血液中含量丰富,但不能在鞘内合成或代谢,被用于衡量血脑屏障通透性)。他们发现睡眠剥夺组CSF白蛋白平均夜间浓度比基线下降约18%(p<0.001),提示从血液到脑脊液的运输受损或血脑屏障完整性增加。

睡眠剥夺对血浆及CSF中AD生物标志物影响(红:睡眠剥夺组,蓝:对照组)

紧接着,他们发现睡眠剥夺期间所有AD生物标志物的CSF/血浆比值增加(p<0.001),但CSF/血浆白蛋白比值却下降(p<0.001)。这些发现进一步说明,睡眠剥夺损害了脑脊液和血浆之间的蛋白质转运。

然而,值得注意的是,睡眠剥夺组与对照组间的脑脊液和血浆中比值型生物标志物(Aβ42/40、pT181/T181、pT181/Aβ42)并无显著差异。

睡眠剥夺对AD生物标志物CSF/血浆比值影响(红:睡眠剥夺组,蓝:对照组)

总体而言,本研究表明一夜睡眠不足能够通过破坏大脑清除机制,减少中枢神经系统中Aβ、tau和p-tau的清除,导致CSF中Aβ、tau和p-tau的浓度在一夜之间升高,而在血浆中降低。

然而,本研究局限于认知正常人群,且并未考虑这种影响是否与其他代谢物的产生和清除有关,未来需要进一步扩展到不同患者人群,并阐明相关机制。

参考文献:

1. Fultz NE, Bonmassar G, Setsompop K, Stickgold RA, Rosen BR, Polimeni JR, et al. Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science. 2019;366:628-631.

2. Yaffe K, Falvey CM, Hoang T. Connections between sleep and cognition in older adults. Lancet Neurol. 2014;13:1017-1028.

3. Liu H, Barthélemy NR, Ovod V, Bollinger JG, He Y, Chahin SL, et al. Acute sleep loss decreases CSF-to-blood clearance of Alzheimer"s disease biomarkers. Alzheimers Dement. 2023.

4. Holth JK, Fritschi SK, Wang C, Pedersen NP, Cirrito JR, Mahan TE, et al. The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans. Science. 2019;363:880-884.

5. Lucey BP, Hicks TJ, McLeland JS, Toedebusch CD, Boyd J, Elbert DL, et al. Effect of sleep on overnight cerebrospinal fluid amyloid β kinetics. Ann Neurol. 2018;83:197-204.

6. Barthélemy NR, Liu H, Lu W, Kotzbauer PT, Bateman RJ, Lucey BP. Sleep Deprivation Affects Tau Phosphorylation in Human Cerebrospinal Fluid. Ann Neurol. 2020;87:700-709.

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