提问：对抗癌症的第一种精准靶向药物，属于哪一类药物呢？
(相关资料图)
答案：1997年进入临床的利妥昔单抗。自此之后的二十多年里，凭借高特异性、高亲和力、长半衰期和强力杀伤等众多优势，基于单克隆抗体的靶向药物一个接一个问世，变革了许多癌症的治疗，用“丰功伟绩”来夸赞，似乎都略显苍白了。
而且最近几年，基于抗体的靶向新药研发更是狂飙突进，像利妥昔单抗、曲妥珠单抗这些一度疗效“独孤求败”，长期担纲临床标准治疗方案的经典单抗类药物，都有被抗体偶联药物（ADCs）、双特异性抗体等后辈全面超越的架势。
这种风起云涌的进步势头，实在是可喜可贺的好事，当然要好好盘点一下：近期在《自然·癌症》（Nature Cancer）上，来自澳大利亚、美国和英国的多位专家就共同撰文，从作用机制到临床进度，深入盘点了基于抗体的各类靶向药物进展，还不快来一起看[1]！
论文首页截图
抗体分子特征和单抗类靶向药作用机制回顾
目前被用于开发靶向药物的抗体主要是IgG1、IgG4两种亚型，由于抗体的分子量较大，因此在体内清除相对较慢、半衰期较长，可以长期维持药物浓度，而抗体Fc段介导的不同效应功能，则是药物起效的关键。
现有单抗类靶向药的作用机制主要包括：
1）竞争性结合受体/配体性靶点，下调关键信号通路表达而抑癌；
2）直接的细胞毒作用，例如靶向CD20的新型单抗/ADCs，可直接诱导B细胞的程序性死亡；
3）免疫效应功能，即经典的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）；
4）阻断免疫检查点，也就是现有PD-1/L1抑制剂类药物的核心作用机制。
各种基于抗体的靶向药物的作用机制汇总
药物研发中往往需要对抗体进行工程化改造，即从延长半衰期、提高亲和力、增强效应功能（如ADCC）、降低免疫原性等方面着手，让它们更适用于抗击癌症。而一些在研的抗体类创新药物，则有望进一步丰富作用机制，比如靶向41BB、OX40等位点的免疫受体激动剂类抗体。
抗体工程化改造的要点
抗体偶联药物（ADCs）
德国化学家保罗·埃尔利希经典的“魔法子弹”理论，最终由成功结合抗体高选择性和小分子药物杀伤力的ADC们化为了现实，截至目前已有13种ADCs药物获批，其中一些更有望成为未来的“重磅炸弹”、“超级巨星”，例如刚刚在我国正式获批，用于HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗的德曲妥珠单抗（T-DXd）。
由于ADC的作用机制与传统单抗类药物不同，需要抗体结合癌细胞表面位点后被内吞、释放小分子药物进行杀伤，还要避免“伤及无辜”，因此适合ADC针对的靶点，在实体瘤和血液系统癌症中也稍有差异，未来或需蛋白组学等技术介入，寻找能实现高效低毒治疗的靶点，乃至实现ADC+靶向或ADC-ADC联合治疗。
ADC作用机制
（图片来源：Bioconjugate Chemistry）
小分子药物和连接子的选取、药物/抗体比率也都是ADC药物设计的关键，应根据针对的癌症类型来调整，例如早期针对血液系统癌症时，ADC类药物大多选用微管蛋白抑制剂，而T-DXd等后起之秀则选用了拓扑异构酶抑制剂；一些小分子药物还能诱导免疫原性细胞死亡，从而可能与免疫治疗协同增效。
抗体片段、双特异性T细胞衔接器和类T细胞受体抗体
这三种同样基于抗体开发的药物各有各的特点，例如抗体片段要设法保留完整抗体的特异性结合能力，并以更小的分子量改善在体内组织的分布状态，但这也会缩短半衰期，因此它们适合短期用于治疗窗口较窄、副作用发生风险高的患者，还可作为细胞毒性或放射性药物的载体，或用于双特异性T细胞衔接器（BiTE）。
BiTE的设计初衷是通过抗体片段，同时结合癌细胞抗原和T细胞受体（TCR），从而人工搭建链接这二者的桥梁，让T细胞实现精准杀伤，但T细胞的激活也会导致细胞因子风暴和神经损伤等毒性反应，因此临床研发一度并不顺利，直到不久前才有靶向CD20/CD3的BiTE药物成功获批，用于滤泡性淋巴瘤的后线治疗。
ADC作用机制
（图片来源：Cancer）
不过从应用前景上看，随着抗体工程化改造和激素/抗炎制剂预处理等方式，BiTE用药的毒性问题有望被解决，而且其用药并不需要CAR-T疗法一样的高度个体化制备，临床转化是颇具潜力的。而类TCR抗体则是近年来颇受关注的一种思路，它们有望拓宽可结合的MHC-I类抗原范围，但交叉反应/自身反应问题仍需解决。
放射-免疫结合物
放射-免疫结合物（Radioimmunoconjugates, RICs）的作用机制与ADC有相似之处，只不过抗体搭载的对象不再是小分子药物，而是177Lu、90Y和131I（碘131）等放射性核素，同样实现精准投递、有效杀伤，目前已有RIC药物获FDA批准用于前列腺癌治疗，后续采用α射线的RIC（既往为β射线）也蓄势待发。
糖基化抗体、细胞因子抗体和可激活性抗体
对抗体Fc段的糖基化状态进行调节，有望增强抗体的效应功能，且不影响其物化特性和制备流程，目前业内较常用的方式是α岩藻糖基化，而CRISPR-Cas9等基因工程技术的进步，让制备这类抗体的细胞系也变得易于获取，只不过如何调节糖基化才最好，就要经历无数次探索和尝试了。
一些近年来问世的新型抗体类药物，还引入了可增强抗体亲和力的基因突变，但这类突变同样对抗体的其它特性，例如半衰期和调节ADCC、CDC等效应的能力有影响；有免疫检查点抑制剂为降低不良反应，直接选择去除ADCC效应[2]。
在常用的IgG型抗体之外，业界也在探索其它类型抗体的使用，例如基于IgM、IgA或IgE的抗体，从而调动T细胞和NK细胞以外的免疫细胞亚群参与抗癌，但目前相关探索还远未成熟；另一种思路则是借助IFN-α、TNF、IL-2和IL-15等细胞因子的免疫调节能力，给抗体加装上述因子的突变体，更好地激活免疫细胞。
“可激活性抗体”则类似抗体里的定时炸弹，通过蛋白酶激活的方式控制，直到肿瘤部位才被释放，这样就能极大地增强抗体治疗的准确性，目前临床前研究已有不少成果，临床探索也已启动。
总结
基于抗体的靶向治疗已经走过了足足25年，各种药物还在不断推陈出新、优化升级，继续在抗癌治疗中扮演不可或缺的角色，但未来在进一步优化药物设计、靶点选择的同时，还需要正视单药治疗往往难以真正取胜的现实，充分探索“抗体+X”的联合治疗模式，为患者带来更多生机。
参考文献：
[1]Zinn S, Vazquez-Lombardi R, Zimmermann C, et al. Advances in antibody-based therapy in oncology[J]. Nature Cancer, 2023, 4: 165-180.
[2]谢同济, 王守正, 邢镨元. 解析 PD-1/PD-L1 抑制剂分子结构差异与不良反应的相关性[J]. 中国肺癌杂志, 2020, 23(7): 603-608.
