作为“癌中之王”,胰腺癌发病隐匿,不易诊断,患者确诊时多处于晚期,且胰腺癌对传统治疗手段响应不佳,患者的总体生存率往往较低[1-2],抗击胰腺癌仍然极具挑战。
胰腺癌肿瘤微环境内存在较多的免疫抑制性细胞,且效应免疫细胞浸润不足,因此依赖于免疫细胞的抗肿瘤免疫疗法,难以有效抑制胰腺癌。探寻抗肿瘤免疫疗法与其它疗法相结合的治疗方案,对于改变胰腺癌免疫抑制性微环境,提高抗肿瘤免疫疗法的效果,有着非常重要的意义。
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近期,由华南理工大学医学院谢克平教授领衔的研究团队,在知名期刊Clinical Cancer Research上发表重要研究成果[3]。研究团队发现,使用经典抗凝药物肝素,或可提高抗肿瘤免疫疗法的效果。
研究显示,将肝素与过继性细胞疗法或PD-1抑制剂联合使用,可增加CD8+T淋巴细胞浸润、促进I型巨噬细胞极化,并减少瘤内的免疫抑制性细胞,同时促进肿瘤血管正常化,综合改善肿瘤微环境,该方案值得开展临床研究进一步探索。
恶性肿瘤影响着血液状态的变化,肿瘤内不同细胞释放的生长因子,可能导致血小板和白细胞增多,从而增加血栓生成风险[4],此外放疗和化疗也能诱发血栓[4]。因此,合理使用抗凝药物可有效减少恶性肿瘤患者体内的静脉血栓,改善患者整体预后。
此前也有一些临床前研究表明,口服组织穿透性的抗凝药——活化凝血因子X(FXa)抑制剂,能够增强抗肿瘤免疫疗法的效果,表明抗凝药与免疫治疗有潜在的协同增效性[5],那么同为抗凝药的肝素又如何呢?
研究人员首先构建了胰腺癌Panc02原位及皮下肿瘤模型,并给予荷瘤小鼠过继性细胞疗法及肝素治疗。在两种肿瘤模型中,联合疗法均显著抑制了胰腺癌肿瘤生长,提高了荷瘤小鼠的生存率,初步提示肝素与免疫治疗存在协同增效性。
肝素联合过继性细胞疗法可抑制胰腺癌生长
研究团队进一步探究了胰腺癌经肝素治疗后免疫细胞的变化,发现肿瘤中的T淋巴细胞浸润显著增多,且瘤内坏死及血栓区域也显著减少。据此,研究者们推测,肝素降低了肿瘤内的高凝状态,从而增加了T淋巴细胞的浸润。
胰腺癌微环境中存在着较多抑制性的免疫细胞,肝素对它们又有何影响呢?研究者们发现肝素治疗后,无论是在肿瘤边缘还是肿瘤中心,免疫抑制性的调节性T细胞比例相较于对照组均显著降低,且肿瘤相关巨噬细胞极化趋势也发生了改变:有利于抗肿瘤免疫反应的I型巨噬细胞比例增多,而不利的II型巨噬细胞减少。
基于上述发现,研究团队进一步探究了肝素如何影响瘤内血管和血液状态,进而影响免疫细胞浸润的机制。研究者们发现,肝素治疗降低了瘤内促血管生成因子VEGF-A的表达,且提高了瘤内血管的周细胞覆盖率,这意味着肿瘤血管数量减少,但结构趋于完整;此外在肝素治疗后,瘤内的组织间质液压(IFP)降低,有利于血液流通。
此外,免疫组织化学分析结果表明,肝素显著增加了瘤内血管周围的CD8+T淋巴细胞扩散,这意味着肝素诱导的血管正常化促进了免疫细胞的浸润,进一步加强抗肿瘤免疫反应。
除了过继性细胞疗法,免疫检查点抑制剂近些年也在肿瘤治疗领域展示出不俗的实力,然而其对于胰腺癌的治疗效果却不尽如人意。作为缺乏免疫细胞浸润的“免疫沙漠型”肿瘤,胰腺癌经肝素治疗后,免疫细胞的浸润状况明显改善,这是否能对免疫检查点抑制剂起效有所帮助呢?
答案是肯定的:单独使用肝素或PD-1抑制剂,难以抑制胰腺癌肿瘤生长,然而二者联合时却作用显著,荷瘤小鼠的生存率在治疗后明显上升。这也再次展现了肝素在提高免疫治疗效果方面的潜力。
总的来说,该研究表明,无论是基于分子层面的免疫检查点抑制剂,还是基于细胞层面的过继性细胞疗法,肝素均可提高其疗效。肝素诱导免疫细胞浸润以及促进肿瘤血管正常化,并且降低了瘤内免疫抑制型细胞的比例,从而改善了抗肿瘤免疫应答。
本研究为胰腺癌治疗提供了一种新的思路,也为免疫治疗收效不佳的其它类型癌症治疗提供了参考。如果将肝素与不同类型的免疫疗法相结合,有望在治疗恶性肿瘤相关血栓的同时,带来更好的抗肿瘤免疫反应,可谓一举两得!也期待验证性的临床研究能够尽早启动。