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了解人类免疫系统组成部分的变异对于疾病易感性、预后和人群历史的研究非常重要。受限于技术发展，迄今为止发现的大部分遗传变异都归因于MHC位点。能够准确评估编码T和B细胞受体等位基因变异的技术，仅在最近才得到开发和应用。因此，许多人类群体在免疫遗传变异参考数据库中的代表性严重不足，人类TCR基因的多态性仍需要进一步研究。
类似于免疫球蛋白基因，TCR基因也包括可变（V）、多样性（D）和连接（J）基因序列，它们在T细胞发育过程中重组成功能性的TCR，具有多样的结合潜力。然而，由于功能性和非功能性基因序列的相似性，TCR基因的变异识别受到短读测序技术的限制，因此目前对于TCR基因的变异了解仍较有限。
2月15日，Immunity发布了瑞典卡罗林斯卡医学院研究团队针对多个人类种群TCR基因变异的深度测序，以确定人类TCR基因的可变性有多大。通过采用Rep-Seq技术结合IgDiscover对血液样本进行深度测序，研究人员检查了来自撒哈拉以南非洲、东亚、南亚和欧洲的45人的TCR基因，确定TCRα（TRA）、β（TRB）、γ（TRG）和δ（TRD）等位基因变体，并从四个基因位点组装一个人类TCR V、D和J种系基因数据库，确定不同人群之间频率不同的等位基因；进一步分析了来自五对同卵双胞胎的可公开获得的TCR Rep-seq库，探索新的等位基因；将现代人类基因与古人类基因进行比较，探索新引入的基因组片段。
图3 研究的图形概要（图源：[3]）他们发现：除了同卵双胞胎之外，每个人都有一组独特的TCR基因变异体；发现175个新的基因变异，使已知TCR基因变异的数量增加一倍，这为基因型数据库的构建提供了依据；现代人类存在几个外源性基因片段，某些基因变异起源于尼安德特人，其中一种变异存在于高达20%的欧洲和亚洲现代人身上，这表明了人类基因组在演化过程中的变异和进化。总之，该研究提供了一个更全面和深入认识人类TCR基因多态性的方法，为人类TCR基因型的变异数据库建立提供了参考。
图4 TCR数据库建设（图源：[3]）本研究仍有一些不足之处：首先，这项研究基于不同人群的45个个体的TCR基因型分析，虽然这足以确定每个人群中的常见变异，但更稀有的TCR变异可能会被忽略；其次，本研究使用的表达基因推断方法也无法揭示如伪基因之类的未表达TCR基因；再者，扩展分析可以包括来自东南亚或美洲的其他人群，还可以利用基因组分析来补充本研究；最后，本研究需要使用高覆盖率的古人类基因组，但目前仅有四个。随着我们对古人类基因变异的认识不断扩大，可能会发现更多的嵌合TCR等位基因。
研究作者Martin Corcoran表示：“我们发现，除了同卵双胞胎之外，每个人都有一组独特的 TCR基因变异体。这些差异揭示了在人群水平上观察到的对感染和疫苗差异反应背后的可能机制。使用全基因组测序中使用的标准方法无法检测到这些基因的变异，但随着专门的深度测序方法和分析软件的发展，可以高度精确地定义B细胞和T细胞受体基因。由于这些基因是我们基因组中变化最大的基因之一，可反馈出有关免疫系统在历史进程中如何发展的新信息。我们对从尼安德特人祖先那里继承来TCR变体的功能特别感兴趣。”
研究通讯作者Gunilla B. Karlsson Hedestam表示：“了解人类遗传学是开发靶向治疗的基础。研究中描述的方法提供了新的机会，尤其是在癌症领域，T细胞是几种有前途的免疫疗法的核心。这些发现可能会在包括精准医学在内的一系列医学学科中，推动新的诊断和疗法的发展。我们现在正在研究几个新发现的基因变异的功能意义，以及这种变异如何影响我们的T细胞反应。我们还计划进行涉及大量个体的扩展研究，以检验TCR基因变异在已知涉及T细胞的疾病中的作用，例如传染病、癌症和自身免疫性疾病。
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