肺癌是癌症死亡率最高的疾病，是世界范围内一个重大的公共卫生问题。吸烟是肺癌的主要原因，流行病学研究也表明，患肺癌的风险与个人一生中吸烟的频率和持续时间有关。最近的一项使用单细胞体细胞突变分析的研究报告称，吸烟通过增加体细胞突变的比例而增加患肺癌的风险。
然而，仍有许多肺癌患者不具有这些基因突变，或者因此而对具有这些突变基因的患者治疗效果甚微，其机制尚不清楚。
图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638328/
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近日，来自苏州大学苏州医学院的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“lncRNA ZNRD1-AS1 promotes malignant lung cell proliferation, migration, and angiogenesis via the miR-942/TNS1 axis and is positively regulated by the m6A reader YTHDC2”的文章，该研究揭示了ZNRD1-AS1在肺癌中发挥重要作用，具有临床意义。此外，研究结果表明，m6A修饰可能通过m6A阅读器YTHDC2介导ZNRD1-AS1/miR-942/TNS1轴的调节。
肺癌是最常见的癌症形式，死亡率很高，使其成为全球公共卫生问题。N6-甲基腺苷(M6A)的修饰是一个高度动态和可逆的过程，涉及多种重要的生物学过程。本研究利用体外、体内和多组学生物信息学方法，研究长非编码(LNC)RNA锌带结构域1-反义1(ZNRD1-AS1)的功能及其调控机制。
研究者用含YTHDC2结构域的2(YTHDC2)RNA免疫沉淀(RIP)测序鉴定与m6A‘Reader’结合的RNA。利用甲基化RIP-PCR/定量聚合酶链式反应、下拉试验和RNA稳定性试验，分析了m6A修饰和ZNRD1-AS1调控。应用生物信息学方法检测ZNRD1-AS1在肺癌组织中的表达水平及临床意义。
利用荧光原位杂交和定量聚合酶链式反应技术，确定了ZNRD1-AS1的亚细胞定位。通过细胞迁移、增殖和血管生成实验，检测ZNRD1-AS1在肺癌中的生物学功能。此外，通过异种移植动物模型验证了ZNRD1-AS1的体内抑瘤作用。通过生物信息学分析和体外分析，还预测和验证了下游microRNAs(MiRs)和竞争内源RNAs。
本研究提供证据表明，M6A修饰介导了YTHDC2介导的ZNRD1-AS1在肺癌和香烟烟雾暴露细胞中的下调。低水平的ZNRD1-AS1表达与不良的临床病理特征、免疫浸润和预后有关。ZNRD1-AS1过表达在体内外均能抑制肺癌细胞的增殖、迁移和血管生成，并抑制裸鼠体内肿瘤生长。
用甲基化抑制剂3-Deazaadenosine或去甲基化抑制剂Meclofenamic处理细胞可以控制ZNRD1-AS1的表达。此外，miR-942/tensin 1(TNS1)轴是ZNRD1-AS1的下游调控信号通路。
机制总结图
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综上所述，本研究通过体内外实验和生物信息学分析，阐明了ZNRD1-AS1对肺癌细胞增殖和迁移的影响，并论证了其临床意义。此外，从表观基因组学角度进一步探讨了其上游调控机制，结果表明，它含有m6A修饰位点，并受m6A介导的“读者”蛋白YTHDC2的调控。
更好地了解ZNRD1-AS1的m6A修饰将有助于更深入地了解肺癌的潜在分子机制，并有助于开发更有效的个性化治疗策略。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Jin Wang et al. lncRNA ZNRD1-AS1 promotes malignant lung cell proliferation, migration, and angiogenesis via the miR-942/TNS1 axis and is positively regulated by the m6A reader YTHDC2. Mol Cancer. 2022 Dec 30;21(1):229. doi: 10.1186/s12943-022-01705-7.
