白血病是一种高度侵袭性的血液系统恶性肿瘤，其特征是广泛的分子改变，这些改变会影响临床结果，并提供潜在的药物开发靶点。然而，化疗耐药的出现明显阻碍了化疗效果，并预示着预后不良。大约15%-30%的白血病患者对化疗耐药，60%-80%的完全缓解患者不可避免地复发并屈服于这种疾病。因此，事先评估化疗耐药对治疗决策和预后至关重要。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36276647/
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近日，来自陆军医科大学的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Targeting PI4KA sensitizes refractory leukemia to chemotherapy by modulating the ERK/AMPK/OXPHOS axis”的文章，该研究强调了PI4KA靶向治疗克服白血病化疗耐药的潜力。PI4KA抑制剂与经典化疗药物的结合可能成为治疗难治性白血病的一种新的治疗策略。
白血病中化疗耐药的出现明显阻碍了化疗效果并预示着不良预后。最近的证据表明，磷脂酰肌醇4激酶-3α(PI4KA)在肿瘤的发生发展中起着关键作用。然而，PI4KA调节化疗耐药和白血病发生的分子机制在很大程度上仍不清楚。
研究者采用液-质联用(LC-MS)、患者标本和白血病异种移植小鼠模型，研究PI4KA是否为克服白血病化疗耐药的有效靶点。采用酶联免疫吸附试验(EL ISA)和分子力学/广义玻恩表面积(MM/GBSA)方法鉴定了头孢嘌呤(CEP)为一种新的PI4KA抑制剂。
PI4KA在耐药白血病细胞或复发白血病患者中高表达，与总生存率低有关。PI4KA通过调节ERK/AMPK/OXPHOS轴在体内外消除耐药白血病细胞对化疗药物的敏感性。研究者还鉴定了头孢拉辛(CEP)是一种新的PI4KA抑制剂，它可以破坏PI4KA/TTC7/FAM126复合体的稳定性，在体内外增强耐药白血病细胞对化疗药物的敏感性。
PI4KA通过调节ERK/AMPK/OXPHOS轴介导的白血病化疗耐药模型
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总之，研究者揭示了一个新的机制，支持PI4KA在克服白血病化疗耐药中的关键作用。PI4KA过表达通过调节ERK/AMPK轴上调OXPHOS，导致白血病的化疗耐药。本研究强调了PI4KA靶向治疗克服白血病化疗耐药的潜力。本研究的发现还表明，将PI4KA抑制剂与经典化疗药物联合使用可能是治疗难治性白血病的一种新的治疗策略。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Xiuxing Jiang et al. Targeting PI4KA sensitizes refractory leukemia to chemotherapy by modulating the ERK/AMPK/OXPHOS axis. Theranostics. 2022 Oct 3;12(16):6972-6988. doi: 10.7150/thno.76563.
