中国药理学:α-硫辛酰胺通过改善线粒体功能、调节RXRα表达和活化抑制糖尿病肾纤维化

来源:生物谷原创 | 2022-12-09 17:49:12 |

糖尿病肾病(DKD)是糖尿病(DM)最严重的并发症之一,是导致终末期肾病的主要原因。DKD的发病机制复杂,常与糖脂代谢异常及线粒体功能障碍密切相关。目前,还没有有效的药物治疗DKD。因此,探索新药至关重要。


(资料图片仅供参考)

肾脏是一种能量要求很高的代谢器官。它的正常生理功能需要大量的三磷酸腺苷,而三磷酸腺苷主要是由肾脏线粒体中的营养物质氧化磷酸化产生的。线粒体是维持细胞氧化还原和能量动态平衡的产能细胞器,是细胞内活性氧物种(ROS)的主要产生者。

一旦线粒体受损,就会产生过量的ROS,从而触发氧化应激,而氧化应激是引发肾脏损伤的重要因素。因此,恢复线粒体功能对改善DKD肾损害具有重要意义。

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-022-00997-1

近日,来自贵州医科大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Alpha lipoamide inhibits diabetic kidney fibrosis via improving mitochondrial function and regulating RXRα expression and activation”的文章,该研究因此,我们揭示了α-硫辛酰胺对DKD的保护作用及其可能的作用靶点:alm改善线粒体功能障碍,通过上调和激活rxrβα来调节cdx2/cftr/ctr-catenin信号轴。

以前的研究表明,线粒体功能障碍在各种急性肾损伤和慢性肾脏疾病中都存在。硫辛酸对氧化应激和损伤器官线粒体功能的调节有很强的作用。在这项研究中,研究者研究了硫辛酸的衍生物α-硫辛酰胺(ALM)是否在2型糖尿病小鼠模型中起到了肾脏保护作用。

研究发现,ALM给药不影响db/db小鼠的血糖水平,但恢复了肾功能,并显著改善了肾脏纤维化。结果显示,给药后db/db小鼠肾脏线粒体功能障碍和肾小管间质纤维化明显减轻,肾组织CDX2和cftr表达增加,β-catenin和Snail表达降低。

在高糖培养的大鼠肾小管上皮细胞株NRK-52E中,加入200μM的ALM也有类似的保护作用。进一步探讨了碱性磷酸酶在糖尿病肾病中的保护机制:Autodock Vina软件预测碱性磷酸酶可通过形成稳定的氢键激活RxRα蛋白。Promo数据库预测RXRα能与CDX2基因的启动子序列结合。

ALM对db/db小鼠肾功能的恢复及肾小管上皮细胞纤维化的改善

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-022-00997-1

综上所述,本研究表明,ALM通过上调和激活RXRβα,改善线粒体功能,调节CDX2/cftr/ctr-catenin信号轴,从而发挥对DKD的保护作用。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Hui-fang Zhang et al. Alpha lipoamide inhibits diabetic kidney fibrosis via improving mitochondrial function and regulating RXRα expression and activation. Acta Pharmacol Sin. 2022 Nov 8. doi: 10.1038/s41401-022-00997-1.