阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，随着人口老龄化，AD患者人数越来越多，现有研究显示，女性患AD的风险约为男性的两倍[1]。
(资料图)
造成此性别差异的因素一直存在争议。有观点认为，可能是因为有更多的女性活到老年，使得女性患者绝对数自然大于男性[2]。但是，也有研究指出女性特有的激素变化是其具有AD高风险的原因之一[3]。
截至目前，女性高易感AD的分子机制尚未得到阐明。最近，美国凯斯西储大学医学院Jung-A.A.Woo和David E.Kang研究团队在著名期刊Cell上发表重要研究成果[4]。该研究提出了X染色体基因表达的泛素特异性肽酶11（USP11）可能是导致女性AD风险升高的原因。USP11可以使tau蛋白去泛素化，从而导致了tau蛋白的病理性聚集。
更重要的是，研究人员发现雌性小鼠和女性大脑中有着更高的USP11水平，并进一步验证了敲除usp11可以保护雌性小鼠免于tau蛋白病理影响，从而改善认知障碍。
若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化，会减少女性对tau蛋白病理的易感性。这可能为降低女性患AD的风险提供了一个方向。
论文首页截图
让我们看一下这项研究是如何展开的。
tau蛋白的聚集和清除受到各种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化[5-8]。其中泛素化主要通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体通路来完成tau蛋白的清除[9]。
一旦tau蛋白的清除过程遭到破坏，那么它就会在神经元内发生病理性聚集，进而导致神经元的破坏。
事实上，人类基因组编码大约100种去泛素酶（DUBs），其中近一半是泛素特异性肽酶（USPs）[10]。为了研究USPs在tau蛋白调控中的作用，研究人员进行了功能性小干扰RNA（siRNA）筛选，确定了tau蛋白的两个阳性调控因子USP13和USP11。
鉴于USP11位于X染色体上，所以研究人员提出假设，USP11可能是女性对tau蛋白病敏感的原因之一。
研究人员通过细胞转染技术发现，USP11的过表达显著增加了不溶性tau蛋白（神经元纤维缠结的主要成分）而未改变可溶性tau蛋白。这表明USP11促进了tau蛋白的不溶性和病理聚集。
A-B：USP11促进tau蛋白的不溶性
C：USP11增加tau蛋白的病理聚集
当研究人员将USP11加到tau蛋白泛素结合物中24小时后，除赖氨酸254外，几乎所有的泛素结合物都从tau蛋白中去除。这也证实了USP11可以去除tau蛋白泛素结合物导致去泛素化。
USP11去除tau蛋白泛素结合物
在胚胎发育早期，女性有一条X染色体具有转录活性而另一条将失活。然而，有意思的是，有研究曾指出USP11可以逃避这种失活[11-12]。这也就意味着，相对于男性而言，USP11会在女性中存在过表达的现象。
事实也确实如此，研究人员发现，AD女性患者大脑中USP11含量与tau蛋白病理的正相关性确实比男性更高一些(r2=0.5759，P<0.0001)，在多元线性回归分析后，此结果仍有意义。这说明USP11的累积可能是女性tau蛋白病理的驱动因素。
E-F：USP11与女性tau蛋白病理强相关
接下来，研究人员在小鼠中敲除usp11来验证对tau蛋白病理的清除影响。
结果发现，与未敲除usp11的雌鼠（tauP301S）相比，敲除usp11的雌鼠（tauP301S;usp11-/-）大脑中，不溶性的总tau蛋白和磷酸化tau蛋白减少了50%左右。虽然tauP301S;usp11-/-雄鼠的不溶性tau蛋白也有所减少，但其清除效应不及雌鼠。
研究人员进一步对5个月大的雌鼠脑切片进行了电生理记录，来验证USP11的敲除对突触间连接强度的调节影响。
研究人员通过双脉冲易化（PPF）和长时程增强（LTP）实验发现，tauP301S雌鼠的场兴奋性突触后电位（fEPSP）比值显著降低，且tauP301S雌鼠脑切片在1小时内LTP严重钝化。
然而，tauP301S;usp11-/-雌鼠表现出的fEPSP比值与LTP的诱导和维持是正常的。这表明usp11的敲除可恢复突触可塑性，从而改善认知障碍。
C：5月龄雌鼠PPF的定量分析
D：5月龄雌鼠LTP的定量分析
最后，研究人员通过水迷宫的获得性训练和探查试验发现，与tauP301S雌鼠相比，tauP301S;usp11-/-雌鼠发现隐藏平台的时间明显更短，进入靶区平台的时间也更短，空间记忆能力增强，这说明usp11的敲除可以改善雌鼠的空间记忆障碍。然而，usp11的敲除对雄鼠的空间记忆改善意义不大。
总的来说，性别是除年龄和APOE ε4以外的散发性AD的重要风险因素。本研究结果提示，女性大脑中USP11的生理性表达高于男性，更容易受tau蛋白负担的影响。若能抑制USP11介导的tau蛋白去泛素化可能会为AD女性患者的治疗提供一个新的方向。
参考文献：
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