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2022年11月10日讯 /生物谷BIOON/ --葛兰素史克（GSK）近日宣布在美国肝病研究协会2022年肝脏会议（AASLD）上公布了评估反义寡核苷酸疗法bepirovirsen治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）2b期B-Clear试验（NCT04449029）的阳性结果。相关数据已同步发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。结果显示，在接受稳定核苷/核苷酸类似物（NA）治疗或没有接受NA治疗的CHB患者中，bepirovirsen可持续清除乙肝表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎病毒（HBV）DNA。详见：Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection。
该结果提供了早期迹象：表明bepirovirsen可能是一种潜在的治疗方法，无论是作为单药疗法还是与NA联合使用，都可能导致功能性治愈。此外，该试验确定了一个潜在的患者亚组（基线HBsAg水平低），该亚组更有可能从bepirovirsen治疗中获益，有助于指导未来的开发。
慢性乙型肝炎（CHB）是一个主要的全球健康威胁，该病可能发展为肝硬化和肝癌等肝脏并发症。CHB影响全球近3亿人，每年约有90万患者死于其相关并发症。功能性治愈（functional cure）意味着病毒水平低到血液中无法检测到，并且可以通过人体免疫系统控制，无需使用药物治疗。目前的CHB治疗方案在实现功能性治愈方面的成功率有限。CHB治疗的主要药物包括核苷/核苷酸类似物（NA），通常终身服用，因为它们虽然能够抑制病毒但很少能清除病毒。
bepirovirsen是一种反义寡核苷酸（ASO），能够特异性识别乙肝病毒在所感染肝脏细胞中用于自我复制并生成病毒抗原（蛋白质）的RNA。bepirovirsen通过动员肝脏自身的酶系将RNA消化为非活性形式并将其清除。RNA水平的降低导致病毒和肝细胞产生的病毒抗原（HBsAg）减少，这可以通过血液循环中HBV DNA和抗原水平的下降来衡量。bepirovirsen还具有通过Toll样受体8（TLR8）刺激免疫应答的特性，这可能有助于免疫系统持久清除血液循环系统中的病毒。
bepirovirsen是由Ionis制药公司发现，GSK与该公司联合开发。bepirovirsen是2019年8月GSK从Ionis获得许可的ASO HBV项目资产之一。bepirovirsen独特的作用机制可减少HBV复制，抑制HBsAg并刺激免疫系统。在CHB患者，bepirovirsen有潜力实现功能性治愈。
B-Clear 2b期研究设计（图片来源于：NEJM）
B-Clear 2b期研究在研究开始时正接受稳定NA治疗或没有接受NA治疗的CHB患者中开展，正在评估bepirovirsen治疗12周或24周的疗效和安全性。主要复合终点是：bepirovirsen治疗结束后，在不使用新的抗病毒药物的情况下，HBsAg水平低于定量下限（LLOQ）以及HBV DNA水平低于LLOQ持续24周的患者比例。
该研究包括2个平行队列，一个队列患者正在接受NA治疗（on-NA，n=227），另一个队列患者没有接受NA治疗（not-on-NA，n=230）。将每个队列的患者随机分为下列4个治疗组中的1个组，接受每周一次bepirovirsen治疗（有或无负荷剂量[loading dose，LD]：第4天、第11天）：（1）bepirovirsen 300mg LD治疗24周；（2）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后150mg治疗12周；（3）bepirovirsen 300mg LD治疗12周、之后安慰剂治疗12周；（4）安慰剂LD治疗12周、之后bepirovirsen 300mg无LD治疗12周。
主要复合终点结果（图片来源于：NEJM）
结果显示，bepirovirsen 300mg LD治疗24周（治疗组1），使9%的on-NA患者和10%的not-on-NA患者实现持续24周HBsAg水平低于检测下限（LLOD）和HBV DNA水平低于定量下限（LLOQ）的主要复合终点。值得注意的是，治疗组1中基线HBsAg水平低的患者对bepirovirsen治疗的反应最好，16%的on-NA患者和25%的not-on-NA患者实现主要复合终点。
HBsAg和HBV DNA降低到定量下限（LLOQ）以下有潜在的临床意义并导致功能性治愈。这可以帮助CHB患者和医疗保健提供者管理CHB的长期后果，包括社会负担以及发生危及生命的肝脏并发症的风险。
GSK开发高级副总裁Chris Corsico表示：“今天的B-Clear研究结果对于全球大约3亿CHB患者来说是向前迈出的一大步。我们期待着在明年开始的3期研究中确认bepirovirsen的这些发现，并探索潜在的序贯治疗方案，以帮助更多CHB患者实现功能性治愈。”
香港大学玛丽医院首席研究员兼胃肠病和肝病科科长Man Fung Yuen教授评价称：“众所周知，CHB难以治疗。来自B-Clear研究的有希望数据为长期感染HBV的人群，特别是基线HBsAg水平较低的患者提供了功能性治愈的可能性。”（生物谷Bioon.com）
原文出处：Positive data for bepirovirsen from B-Clear phase IIb trial presented at American Association for the Study of Liver Diseases’ Meeting with simultaneous publication in the New England Journal of Medicine
