科学家们长期以来一直试图将基因工程细菌引入肠道以治疗疾病。在过去，这些尝试主要集中在工程化的普通实验室大肠杆菌菌株上，这些菌株不能与很好地适应宿主的天然肠道细菌竞争。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员成功地设计了从人类和小鼠肠道微生物组中收集的大肠杆菌，并表明它们有可能治疗糖尿病等疾病。相关研究结果于2022年8月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes”。
论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校胃肠病学者Amir Zarrinpar说，“我只能对非天然细菌说，祝你好运。肠道微生物组是非常动态的，并且在不断变化，这使得非天然细菌的处境更加艰难。对于以前从未在哺乳动物体内生活过的细菌来说，它们如今进入肠道微生物组丛林，在所有这些为了防止细菌入侵者占据优势的敌对条件下，是很有挑战性的。”
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这些作者为这个问题设计了一个解决方案，即直接对从宿主身上收集的大肠杆菌进行工程设计。Zarrinpar说，“我们体内的细菌专门适应我们每个人：我们吃的食物，我们身体经历或诱发的常见压力，以及我们的遗传背景。这种不断波动的环境是它们的正常现象。”这是天然细菌的一大优势，使对它们进行工程化的理想候选对象。
Zarrinpar说，“我们对这些细菌进行了工程设计，使它们成为能够生活在我们的微生物组中并有可能产生药物的工厂。我们知道大肠杆菌可以拾取致病基因并导致疾病，而如今我们刚刚意识到，如果我们导入一个有益的基因，它可以帮助我们治疗慢性疾病，甚至可能治愈一些疾病。”
这些作者首先收集了宿主的粪便样本，并提取了大肠杆菌进行进一步修改。Zarrinpar说，“我们对这些细菌说：嘿，我们会给你们一种新的超能力，你们可能甚至不会从中受益，但我们会把你们直接放回你们茁壮成长的环境中。”
这些作者赋予这些特定细菌的超能力是一种称为胆盐水解酶（bile salt hydrolase, BSH）的蛋白。在对小鼠进行一次治疗后，在小鼠的整个肠道中都发现了携带BSH的大肠杆菌，而且它们在宿主的整个生命期内都保持着BSH的活性。他们还发现，BSH活性能够积极影响小鼠的糖尿病进展。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.050。
这与使用非天然实验室工程菌株的往往需要进行一次以上治疗的类似治疗方法相比是一个重大改进。这些工程菌在宿主的肠道中停留的时间几乎没有Zarrinpar团队所确定的天然大肠杆菌方法那么长，也没有那么稳定。
除了成功影响小鼠的糖尿病外，这些作者还能够对从人类肠道中提取的大肠杆菌进行类似的修改。
虽然他们展示了实质性的成果，但对天然细菌的工程化伴随着另一组挑战。Zarrinpar说，“天然细菌对修饰非常抗拒；这是它们先天防御机制的一部分。”他们的数据表明，将基因插入天然细菌的成功率比用实验室菌株的要低100倍左右，但Zarrinpar和他的团队正在优化这一过程。Zarrinpar说，“现在有许多新的基因工程工具，将使我们能够更有效地对这些细菌进行工程化。”
这些作者正计划利用这项技术来寻找治疗更多疾病的方法。Zarrinpar说，“我们的梦想很大。这项技术有潜力开辟微生物组疗法的应用，以影响许多不同的慢性疾病和遗传性疾病。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Baylee J. Russell et al. Intestinal Transgene Delivery with Native E. coli Chassis Allows Persistent Physiological Changes. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.050.
