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基因疗法的目的是治疗因单一基因缺陷所诱发的严重且几乎无法治疗的单基因疾病，目前一些基因疗法在欧洲已经获批，比如脊髓性肌肉萎缩症(SMA,spinal muscular atrophy)，其是一种先天性的神经肌肉性疾病，患者表现为严重的肌无力和肌肉萎缩。在所谓的病毒载体的帮助下，治疗性基因能被直接运输到细胞中，这些载体中最著名的代表就是所谓的腺相关病毒载体（AAV），然而由于其自然习惯于这样做，因此除了实际的目标外，这些病毒载体还能针对机体其它组织，此外，其还能被宿主机体免疫系统识别为外来入侵者并被破坏。
近日，一篇发表在国际杂志Molecular Therapy上题为“AAV capsid engineering identified two novel variants with improved in vivo tropism for cardiomyocytes”的研究报告中，来自汉诺威医学院等机构的科学家们通过研究开发出了一种新型的AAV突变体，其或能靶向作用肌肉细胞，并被用作治疗人类心脏病的精准化靶向性疗法。
科学家制造出新型病毒载体 有望帮助开发治疗人类心脏病的靶向性基因疗法。
图片来源：Molecular Therapy (2022). DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.07.003
研究者Hildegard Büning教授表示，尽管AAV载体来自于病毒，但其只能作为一种运输手段，AAV载体能通过载体外膜（即所谓的衣壳）停留在机体细胞表面，并将其遗传“货物”运输到细胞内部，在细胞中其就能被读取并根据其遗传蓝图转化为相应的蛋白质，然而，目前使用的AAV载体存在的问题就是，其能吸附到不同的组织上，因此我们经常能在肝脏中发现它。为此研究人员对400万个AAV突变体进行筛选来寻找最合适的候选者，所筛选出的AAV载体上的衣壳结构能优先靶向作用心肌细胞。
通过对小鼠模型进行研究，研究人员对这种载体进行了训练并调查了哪种突变体能主要到达心脏而几乎不进入肝脏中，最后研究人员筛选出了几个候选载体。并非所有的靶向作用特定体细胞的载体都能达到目标，大约70%的人群机体中都存在能抵御天然发生的AAV的中和性抗体，其免疫系统能在货物被运输到理想细胞之前就能拦截基因的趋向性，因此，预先分选的载体必须证明其能在人体血浆细胞培养物中如何逃脱中和性抗体的作用，两种AAV突变载体就能在测试中幸存下来；其能被装载入称之为H19的生物分子中，这种生物性分子已经被研究人员成功地进行了测试，并用于治疗因高血压所引起的病理性心脏扩张，但研究人员使用的是传统的AAV载体，研究者表示，这种新型的载体突变体实际上要比他们最初使用的AAV载体能够更加有效地在心肌细胞中运输H19分子。
研究者Thomas Thum说道，基因疗法是一种非常有价值的疗法，通常情况下其仅能被每个载体应用一次，因为免疫系统能将载体识别为外来入侵者，最迟在第二次就会将其消灭，而一个额外的载体突变体就会为再次治疗提供机会，由于新载体具有较高的靶向作用特性，因此较低的剂量或许就足够了，这就能极大地降低每次治疗的成本，同时对载体的管理也会变得更加容易。
研究人员的目标就是让载体能够更加可靠地寻找心肌细胞，以至于其能被简单地注射到心脏病患者的手臂上，而不必通过导管注射到心脏中；然而，在这种情况实际发生之前，其疗效和耐受性仍然需要在大型动物模型进一步研究证实，随后还需要在人类临床研究中得到确认。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Laura Rode，Christian Bär，Sonja Groß，et al. AAV capsid engineering identified two novel variants with improved in vivo tropism for cardiomyocytes, Molecular Therapy (2022). DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.07.003
