非编码基因组比编码蛋白质基因组大很多，但遗传关联的研究探索很少。以色列魏茨曼科学研究所研究团队发现，白细胞介素18受体辅助蛋白3‘非编码区的变体可预防肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）。近日，该项研究成果发表在《Nature Neuroscience》上，题为：Whole-genome sequencing reveals that variants in the Interleukin 18 Receptor Accessory Protein 3′UTR protect against ALS。
研究人员对超过25000个变体进行了基于区域的变体关联分析，这些变体源自6139个ALS患者和用于对照的70403个非ALS患者的全基因组的非编码区。他们确定了白细胞介素18受体辅助蛋白（IL18RAP）3’非编码区（3‘UTR）变体在非ALS基因组中显著富集，与患ALS的风险降低有关。该结果在一个独立的队列中得到了验证。这些IL18RAP 3’UTR中的变体降低了信使核糖核酸（mRNA）的稳定性和双链核糖核酸（dsRNA）结合蛋白的结合能力。此外，IL18RAP 3‘UTR的变体抑制了人类诱导多能干细胞（iPSC）分化的小胶质细胞在编码预测的鸟嘌呤交换因子（C9orf72）中具有ALS相关扩增的神经毒性，使得运动神经元更好地存活。
综上所述，该研究揭示了遗传变异可以通过减少神经炎症来预防ALS，并强调非编码基因组在遗传关联研究中的重要性。
