哈佛大学麻省总医院和MD安德森癌症中心等知名机构的研究团队共同发现，肺癌微环境中的T细胞，也会在特定条件下被乳酸“酸倒”，导致免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。
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具体来说，肺腺癌中的STK11（又名LKB1）基因功能失活突变，会影响乳酸转运蛋白MCT4，使TME中的乳酸生成和外排增多，而过量的乳酸会使巨噬细胞向M2型极化，进而减少T细胞浸润并抑制其功能[1]。此次发现不仅进一步解释了STK11突变型肺癌为何会成为“冷肿瘤”，还为治疗干预找到了新的方向。
论文首页截图
STK11基因突变在肺腺癌中的发生率约为20%，而且往往和KRAS突变结伴出现，近几年学界对它的关注度也明显升高，一大原因是携带该突变的患者应用免疫治疗效果很差，许多临床研究的亚组分析都会将STK11突变列为不良预后因子[2]。
从机制上来看，STK11基因编码的LKB1蛋白，可以影响一系列AMPK相关激酶的功能，对癌细胞的代谢状态举足轻重[3]，因此STK11突变介导的代谢重编程，可能是导致TME变为免疫抑制性状态的关键，但这块拼图仍然有很多残缺之处。
来自各大知名机构的研究者们由此开始了解谜，第一步是对STK11/KRAS突变型癌细胞进行单细胞测序，评估癌细胞代谢状态改变：糖酵解水平增加已被既往研究所证实，但细胞内pH值降低、乳酸水平升高就是首次发现了，研究者们又沿着乳酸代谢通路继续摸索，很快证实STK11突变导致了MCT4表达上升。
STK11突变上调MCT4表达水平和乳酸生成
敲除MCT4基因后，STK11/KRAS突变型癌细胞外排乳酸的能力明显下降，使细胞内继续“变酸”，影响癌细胞的糖酵解和氧化磷酸化水平。那么在癌细胞外，与STK11-MCT4这条通路有关的乳酸水平变化，又会产生哪些影响呢？
借助ImmGen免疫组学数据库，研究者们发现在形形色色的免疫细胞中，单核细胞/巨噬细胞和一部分功能下降的T细胞，与STK11失活性突变和MCT4过表达的关系最密切；而在研究者们构建的小鼠模型身上，TME中的巨噬细胞表现为向免疫抑制性的M2型极化，和本应向M1型极化的常态（在KRAS突变型肺癌中）相反。
条件培养基实验也证实，来自STK11/KRAS突变型癌细胞的外排物质，会导致巨噬细胞向M2型极化，而敲除MCT4基因就能使情况逆转；对敲除MCT4基因后的条件培养基中直接加入乳酸，情况又会逆转回去。
MCT4过表达和乳酸增多，导致巨噬细胞M2极化
STK11突变→MCT4表达上升→癌细胞乳酸外排增多→巨噬细胞M2极化的通路，通过上述实验被实锤了，而伴随着乳酸外排增多和巨噬细胞M2极化，TME中CD8+T细胞的细胞毒性也随之减弱，使TME越来越不利于抗肿瘤免疫应答，而敲除MCT4基因就可有效改善PD-1抑制剂对肿瘤的疗效。
敲除MCT4基因，可改善PD-1抑制剂对肿瘤的疗效
最后，研究者们分析了真实肺腺癌患者的切除肿瘤样本，证实存在STK11失活突变（免疫组化检出LKB1蛋白缺失），与肿瘤内CD8+T细胞等免疫细胞的浸润减少、巨噬细胞明显向M2型极化有关。
STK11突变/非突变肺腺癌中的免疫细胞浸润情况
研究者们在论文中指出，最近已有临床前研究显示，MCT4抑制剂对肝癌展现了初步的抗肿瘤活性，原因与其改善免疫细胞浸润状态有关[4]，也能印证本次研究的机制发现，接下来是时候探索MCT4抑制剂对STK11突变型肺癌的作用，以及潜在的免疫联合治疗新方案了。
参考文献：
[1]Qian Y, Galan-Cobo A, Guijarro I, et al. MCT4-dependent lactate secretion suppresses antitumor immunity in LKB1-deficient lung adenocarcinoma[J]. Cancer Cell, 2023.
[2]Sumbly V, Landry I. Unraveling the role of STK11/LKB1 in non-small cell lung cancer[J]. Cureus, 2022, 14(1): e21078.
[3]Faubert B, Vincent E E, Griss T, et al. Loss of the tumor suppressor LKB1 promotes metabolic reprogramming of cancer cells via HIF-1α[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014, 111(7): 2554-2559.
[4]Fang Y, Liu W, Tang Z, et al. Monocarboxylate transporter 4 inhibition potentiates hepatocellular carcinoma immunotherapy through enhancing T cell infiltration and immune attack[J]. Hepatology, 2023, 77(1): 109-123.
