轴索病变是中枢神经系统(CNS)神经退行性疾病的常见早期特征，如肌萎缩侧索硬化症(ALS)、遗传性痉挛截瘫(HSP)、多发性硬化症(MS)、阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)，以及视神经损伤和视神经疾病。由于轴突变性通常会导致神经细胞的逆行死亡或萎缩，以及重要神经元功能的永久性丧失，轴突保护是一种有前途的改善神经疾病的治疗策略。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的快速丢失是轴突退变的关键信号，而持续的轴突NAD+产生是轴突存活的必要条件和充分条件。Sarm1(不育a和TIR基序包含蛋白1)被发现在轴突变性中起关键作用；它的二聚化激活足以通过NAD+的分解而触发轴突退化。据报道，阻断Sarm1活性在许多(但不是全部)神经退行性疾病模型中具有神经保护作用。
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图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.02.029.
近日，来自斯坦福大学医学院的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Differential effects of SARM1 inhibition in traumatic glaucoma and EAE optic neuropathies”的文章，该研究表明，局部ASO或AAV介导的CRISPR抑制Sarm1是一种有前途的神经保护性基因治疗策略，适用于外伤性和青光眼性视神经病，但不适用于脱髓鞘视神经炎。
视神经病变是一组以视神经和视网膜神经节细胞(RGC)进行性变性为特征的疾病。缺乏神经保护性治疗是这一不可逆转失明的主要原因面临的主要挑战。Sarm1(不育a和TIR基序包含蛋白1)具有固有的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水解酶活性，在轴突损伤激活后，通过显著降解轴突NAD+而导致轴突变性。
Sarm1缺失在许多(但不是所有)神经退行性疾病模型中具有神经保护作用。在本研究中，研究者比较了两种抑制Sarm1的治疗策略，反义寡核苷酸(ASO)和CRISPR，以及生殖系Sarm1缺失在三种视神经病变小鼠模型中的神经保护作用。
本研究发现，在硅油诱导的高眼压(SOHU)青光眼模型中，与胚系Sarm1基因敲除相似，局部视网膜Sarm1 ASO转导和腺相关病毒(AAV)介导的RGC特异性CRISPR敲除Sarm1可提供与RGC胞体和轴突类似的神经保护作用，但仅保护RGC轴突，而不保护损伤后的RGC轴突。令人惊讶的是，Sarm1抑制和Sarm1胚系敲除(KO)这两种治疗策略都不利于RGC，也不利于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)/视神经炎模型的存活率。
玻璃体内注射Sarm1ASO显著抑制视网膜Sarm1，保护RGC轴突，但不保护RGC胞体
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.02.029.
总之，与Sarm1激活是许多神经退行性疾病轴突变性的先决条件的观点一致，研究者发现全身的、局部的和RGC特异性的Sarm1抑制在外伤性和白斑样视神经病变中都具有神经保护作用，但对EAE/视神经炎没有保护作用。
视网膜易于接受病毒或ASO的注射，局部注射仅限于眼睛，只需最小的病毒/ASO负荷，并且引起最小的全身影响。除了确认这些优势外，研究者还提供了进一步的证据，表明局部视网膜ASO和AAV介导的RGC特异性基因调控是有效的治疗策略，很容易在临床上转化为有效的青光眼和外伤性视神经疾病的神经保护治疗。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Pingting Liu et al. Differential effects of SARM1 inhibition in traumatic glaucoma and EAE optic neuropathies. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Feb 27;32:13-27. doi: 10.1016/j.omtn.2023.02.029.
