Nature子刊:线粒体转录和翻译是淋巴瘤的潜在治疗靶点

来源:生物世界 | 2023-06-05 15:43:59 |

生发中心(Germinal Center,GC)是在感染或接种疫苗后在淋巴结和脾脏中发展出来的一种短暂结构,B细胞对滤泡树突状细胞捕获的抗原作出反应,在体细胞超突变(SHM)的过程中引入其抗体基因的随机突变,这一过程发生在解剖学定义的暗区,然后通过与明区滤泡辅助性T细胞的竞争相互作用被选择。

生发中心B细胞在这些区域之间循环,导致抗体亲和力成熟,最终形成记忆B细胞或浆细胞。在体细胞超突变(SHM)过程中,抗体基因位点通过激活诱导胞苷脱氨酶(AID)的作用引入突变,这可能导致致癌突变,生发中心B细胞就是大多数弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的起源。

B细胞需要高水平的线粒体活性才能进入生发中心(GC)反应,这是有效免疫记忆和长期抗体产生所必需的过程,但如果这一过程出错,可能导致淋巴瘤。


【资料图】

近日,牛津大学的研究人员在Nature子刊Nature Immunology上发表了题为:Dynamic mitochondrial transcription and translation in B cells control germinal center entry and lymphomagenesis的研究论文。

该研究发现,线粒体转录因子A(TFAM)在B细胞中是动态调节的,并且是B细胞发育和转录,以及进入生发中心(GC)反应所必需的。该研究还利用转基因小鼠模型证明,TFAM对淋巴瘤的发展至关重要,抑制抑制线粒体的转录和翻译是人类淋巴瘤的潜在治疗靶点。

线粒体(mitochondrion),是细胞的“能量工厂”,在能量稳态中发挥重要作用,线粒体障碍会导致多种疾病发生,包括发育障碍、神经肌肉疾病、心脏疾病、代谢疾病以及癌症进展等等。

我们知道生发中心B细胞必须有非常活跃的代谢,但这种代谢是如何维持的,以及如果它被破坏会发生什么,目前还不清楚。

在这项研究中,研究团队发现,生发中心B细胞有非常丰富的线粒体,它们正在合成能量产生所需的蛋白质。生发中心B细胞的线粒体是高度动态的,与线粒体转录因子A(TFAM)活性相关的转录和翻译水平显著上调。

TFAM是正常B细胞发育所必需的,也是激活的生发中心前体B细胞进入生发中心反应所必需的,如果敲除TFAM,B细胞就不能物理地进入生发中心反应,从而损害生发中心的形成、功能和输出,导致免疫力严重受损。

B细胞中TFAM的缺失损害了肌动蛋白细胞骨架,损害了生发中心B细胞响应趋化因子信号的细胞运动性,导致其空间紊乱。在c-Myc转基因小鼠模型中,研究团队发现B细胞淋巴瘤显著增加线粒体翻译,并且B细胞中TFAM的缺失可预防淋巴瘤。

最后,为了确定抑制线粒体转录和翻译是否可能治疗人类淋巴瘤,研究团队使用线粒体RNA聚合酶的特异性抑制剂IMT1来抑制线粒体转录,使用氯霉素(CHL)来特异性抑制线粒体翻译,均能显著抑制生发中心(GC)来源的人淋巴瘤细胞的生长。

这些结果确定了由线粒体转录因子A(TFAM)表达激活的线粒体高水平的转录和翻译是B细胞淋巴瘤发展的必要条件,通过药物抑制线粒体的转录和翻译,从而抑制线粒体的蛋白质合成,是淋巴瘤的一个潜在的重要治疗靶点。

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