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一种药物不能满足多种复杂疾病的治疗，很多时候需要两种或多种药物共同治疗多种疾病。但是当人们服用一种以上的药物时，药物之间的相互作用可能会对人体造成不良影响，这种现象称为药物相互作用（DDI）现象，因此在服用多种药物之前确认DDI至关重要。传统上，DDI的检测是通过广泛的生物学或药理学分析进行的。然而，这个过程是费时费力的，况且药厂也没有这么多人力物力来验证所有上万种药物之间的交互作用，因此深度学习方法可以作为一种低成本但有效的替代方法，通过识别已知DDI的模式来预测潜在的DDI。药物相互作用在体内会引发意想不到的药理作用，并且通常具有未知的因果机制。虽然现在已经开发了深度学习方法以更好地理解DDI，然而精确的预测DDI仍然是一个挑战。具备可泛化的DDI预测比源域预测更接近现实场景。
中山大学智能工程学院智能医疗研究中心主任陈语谦教授团队根据“药物是一个由不同官能团/化学子结构组成的实体，子结构决定了药代动力学和药效学特性，并影响着相互作用”提出了DSIL-DDI方法，学习领域不变的子结构相互作用，以提高模型的泛化能力。DSIL-DDI将子结构相互作用视为DDI的域不变。在使用图神经网络(GNN)提取子结构后，子结构交互模块用于学习领域不变子结构交互模式。对于提出的子结构交互模块，其模拟子结构中属性的交互。为了学习领域不变表示，DSIL-DDI中设计了一个额外的损失函数，可以从不相关的子结构相互作用中去除噪声。对于一对药物，模块会输出DDI表示。该表示包含与此DDI事件对应的最重要的子结构交互模式。将表示提供给分类器以获得此DDI的类别。对于分布外(OOD)DDI预测，计算陌生域上的DDI表示（无需重新训练），然后按指定数量的类别对这些表示进行聚类。该工作可以总结在图1中。
图1 DSIL-DDI的网络架构。给定输入药物对，GNN 提取其子结构表示；子结构相互作用模块计算所有子结构的相互作用，聚合子结构相互作用矩阵得到DDI event的领域不变表示。
根据两个基准评估DSIL-DDI：Drugbank和Twosides。实验分为三种情况：transductive设置（热启动，测试集中的所有药物都出现在训练集中）、inductive设置（冷启动，测试集中包含训练集中不存在的新药物）和OOD泛化。但是，前两个设置共享相同的数据集/域。对于OOD泛化，需要对不熟悉的域进行预测。实验结果表明：(1) DSIL-DDI 在两种设置上都达到了良好的性能；(2)对于子结构相互作用，DSIL-DDI可以呈现出与药物化学一致的分析，证明其可解释性；(3)DSIL-DDI可以学习域不变表示，这证明它对OOD预测具有泛化性。
为了验证模型在判别式预测中的可解释性，该工作通过从药物化学的角度研究这些药物子结构的组合如何导致潜在的DDI，来证明DSIL-DDI的可解释性。根据注意力权重索引药物对中贡献最大的子结构对（子结构相互作用）。然后将这些子结构相互作用与现有文献进行比较。如图2所示，展示了3个DDI事件并可视化了它们的子结构对。
图2 子结构相互作用的可解释可视化。
研究成果在国际著名期刊IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems上发表，题目为“DSIL-DDI: A Domain-Invariant Substructure Interaction Learning for Generalizable Drug–Drug Interaction Prediction”。中山大学智能工程学院陈语谦教授为该文通讯作者，智能工程学院博士生唐振超为第一作者。该项研究受到国家自然科学基金项目的支持。
