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恶性肿瘤往往会表现出异质性的代谢重编程，这就会阻碍科学家们对代谢靶向性疗法的可转化弱点的识别，目前研究人员并不清楚肿瘤中的分子改变是如何促进代谢多样化以及不同的可靶向依赖性的。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“CDKN2A Deletion Remodels Lipid Metabolism to Prime Glioblastoma for Ferroptosis”的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们通过研究发现，靶向作用携带特殊基因突变个体机体的代谢过程或有望帮助治疗人类的胶质母细胞瘤（一种侵袭性的脑瘤）。
这种基因改变（CDKN2A基因的剔除）往往会在大约60%的胶质母细胞瘤患者机体中存在，该突变会导致脂质在癌细胞中分布方式发生改变，反过来还会促使癌细胞更容易被破坏，文章中，研究人员有望提供一种开发特异性靶向作用这种弱点的新型疗法的思路。研究者David Nathanson博士说道，每位患者机体的肿瘤都会存在独特的基因改变组合，由于所有这些肿瘤都是不同的，因此我们就需要研究理解特定的遗传改变是如何影响肿瘤代谢从而识别出有望帮助未来开发新型疗法的潜在靶点。
研究者认为，破坏癌细胞的代谢（癌细胞能处理能量和营养物质从而得以生存、生长并入侵健康细胞的方式）或许是开发新型有效疗法的关键。研究者Nathanson表示，开发新方法来治疗胶质母细胞瘤是非常必要的，胶质母细胞瘤是一种生长速度非常快的致死性脑瘤，目前治疗方法非常有限，被诊断为该病的患者的平均寿命仅为12-15个月，而且仅有大约5%被诊断为胶质母细胞瘤的个体在诊断后的存活时间能达到5年。文章中，研究人员分析了来自84份胶质母细胞瘤、42份人类细胞系和30种胶质母细胞瘤小鼠模型的数据，旨在寻找癌细胞处理脂肪的可能性方式，这或许就表明其可能容易受到药物的影响，研究者注意到了CDKN2A的一些不正常的现象，该基因在绝大多数胶质母细胞瘤患者机体中都处于突变状态。
癌细胞中的代谢过程或有望帮助开发治疗人类胶质母细胞瘤的潜在疗法。
图片来源：Cancer Cell(2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.05.001
研究者发现，CDKN2A基因能重塑脂质代谢从而使其与并未携带这种遗传改变的细胞不同的方式进行工作，而且当CDKN2A基因缺失时，癌细胞处理脂肪的方式就会使其更容易受到细胞死亡或铁死亡的影响。随后研究人员利用能靶向作用这一过程的药物进行研究，结果发现，CDKN2A基因发生遗传改变的胶质母细胞瘤细胞会对细胞死亡高度敏感，而且为携带遗传改变的胶质母细胞瘤细胞对药物并不敏感。Nathanson博士说道，我们发现，CDKN2A或许是癌细胞代谢的关键调节子，这一点此前从未在癌症方面被展示出来，尽管在其它癌症类型中会被剔除；重要的是，研究者发现，CDKN2A的剔除不仅在模型中，而且在来自胶质母细胞瘤患者的肿瘤中都会重塑脂质代谢，这就表明，这种代谢易感性或许有望一天作为治疗胶质母细胞瘤患者疗法的潜在靶点。
尽管被目前并没有现成的药物能穿过大脑来靶向作用科学家们所研究的过程，但本文研究为后期科学几门开发一种新型药物提供了强有力的理由；本文研究的另一个重要方面在于，其或能帮助解释饮食和其它生活方式因素是如何影响患者机体癌症的进展以及患者对疗法的反应。相关研究数据表明，CDKN2A剔除的癌细胞会改变用于构建细胞膜的脂质类型，而且这种差异也能被用来杀灭肿瘤，这或许就提出了一种令人兴奋的可能性，即给出包含“错误”脂质的特殊饮食或许会使得肿瘤对疗法更加易感且会减少肿瘤的生长。
研究人员所分析的156个胶质母细胞瘤样本的数据库可供全球科学家们使用，目前研究人员还将会进一步将数据库中的样本数量扩大至500多个，他们希望这或许能帮助识别出抵御癌症的基因和脑癌所使用的特定脂质类型之间的额外关系。综上，本文研究结果揭示了临床和临床前胶质母细胞瘤样本的分子和脂质组学资源，研究人员或有望利用其来检测胶质母细胞瘤中反复出现的分子病变和脂质代谢改变之间的可治疗性关联。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Jenna K. Minami,Danielle Morrow,Nicholas A. Bayley, et al. CDKN2A Deletion Remodels Lipid Metabolism to Prime Glioblastoma for Ferroptosis, Cancer Cell(2023). DOI:10.1016/j.ccell.2023.05.001
