糖尿病是一种以高血糖为特征的疾病，由胰岛素产生缺陷、胰岛素作用缺陷或两者兼而有之。当身体的免疫系统破坏胰腺 β 细胞时，就会发生 1 型糖尿病；2 型糖尿病的致病因素多样，包括遗传、饮食、运动，以及肥胖等。
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在所有年龄段，患 2 型糖尿病的风险都随着体重的增加而增加。受肥胖影响的人患 2 型糖尿病的患病率是体重正常的成年人的 3-7 倍，体重指数 (BMI) 大于 35 的人患 2 型糖尿病的可能性高出 20 倍。
近日，来自博德研究所、麻省总医院、慕尼黑工业大学、斯坦福大学和芝加哥大学的科学家团队发现了一种机制，通过这种机制，单个 DNA 碱基的变化会显著增加一种称为代谢性肥胖正常体重 (MONW) 的 2 型糖尿病 (T2D) 亚型的风险。MONW人群表现为体重正常，但内脏脂肪过多，对胰岛素的敏感度降低，伴随高血压、高甘油三酯血症等。
相关论文以题为“A non-coding variant linked to metabolic obesity with normal weight affects actin remodelling in subcutaneous adipocytes”发表于Nature Metabolism。
在这项研究中，研究人员先利用全基因组关联研究确定了 700 多个与高血糖特征和 T2D 相关的基因座或基因组区域，以及 1000 多个与肥胖相关的特征，少数与 MONW 特征相关。
其中，有一个基因组区域，即 2q24.3 基因座，位于GRB14基因附近，该基因编码一种与胰岛素受体结合的对接蛋白。但在验证后，团队证明GRB14并不是驱动 MONW 表型的目标。
为了找到驱动 MONW 表型的基因，该团队采用了博德研究所的Melina Claussnitzer建立的一种模型，涉及 (1) 识别因果变异，(2) 查明哪些基因调节因子受变异影响，(3) 寻找下游靶基因，(4) 确定相关组织和细胞类型， (5) 识别由变体改变的细胞和有机体途径和功能。团队追踪变体对其靶基因、相关细胞类型和 MONW 个体细胞功能的影响。
首先，该团队在 2q24.3 位点内进行碱基变化——从胞嘧啶到胸腺嘧啶。然后，他们使用基于 CRISPR 的方法探索了几种组织和细胞类型的变化，并发现其影响了COBLL1的表达，这是一种“该领域没有人听说过”的基因，Claussnitzer指出。
该团队随后通过基因敲除实验改变了人类脂肪细胞祖细胞中COBLL1的表达，发现COBLL1表达的变化改变了发育中的脂肪细胞的细胞骨架的成熟方式。
在正常的脂肪细胞祖细胞中，肌动蛋白细胞骨架应力纤维聚集在细胞中心附近。随着细胞的成熟，它会分解这些纤维，使细胞骨架迁移到更靠近细胞膜的地方。为储存脂肪的脂滴形成和生长提供了空间，并支持胰岛素反应和脂质代谢等代谢过程。
▲图 | 左图脂肪细胞含有功能性COBLL1，有许多脂肪沉积物（绿色），右图在COBLL1活性降低的细胞中，几乎没有脂肪沉积（绿色）（来源：Claussnitzer 实验室）
然而，在COBLL1敲低后，研究人员发现皮下脂肪细胞中的应力纤维未能降解，从而阻止细胞重塑细胞骨架，降低了脂肪储存能力。由于皮下细胞无法有效储存脂肪，它被重新定向到内脏脂肪细胞或其他组织，如肝脏或肌肉，这可能导致严重的胰岛素抵抗。内脏脂肪是看不见的脂肪，它长在脏器四周，当内脏脂肪过多就会引起心脏病、脑中风等症状，被称之为“恶性脂肪”。
这表明缺乏COBLL1表达可能是导致 MONW 的原因。
为了验证Claussnitzer及其同事的发现，芝加哥大学的团队构建了一个缺乏COBLL1的小鼠模型，分离出脂肪细胞祖细胞，并将细胞样本发送给博德研究所。LipocyteProfiler 分析揭示了 Claussnitzer 团队在人类细胞中发现的肌动蛋白细胞骨架重塑和脂肪细胞代谢缺陷。
Claussnitzer表示：“老鼠表现出了人类的表现：它们很瘦，且具有胰岛素抵抗性。这是对我们开始时的全基因组关联研究结果所做预测的完美再现。”也就是说，COBLL1的遗传变异影响了一种途径，该途径会降低皮下脂肪细胞正确积累和储存脂质的能力。
他们的发现对具有 MONW 表型的人具有重要的治疗意义。据悉，已有制药公司与Claussnitzer和她的实验室接触。
