结直肠癌(CRC)是全球第三种最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。饮食、遗传、息肉病变和慢性炎症都是结直肠癌高发病率的原因。此外，已有研究表明，结直肠癌的发病率正在变得越来越年轻。
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中医药以其在缓解症状、延长生存期、调节免疫功能、提高生活质量等方面的独特优势，在结直肠癌的治疗方案中得到了广泛的应用。因此，确定中医药抑制肿瘤的机制就变得至关重要。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02702-4
近日，来自华中科技大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“Oridonin promotes endoplasmic reticulum stress via TP53-repressed TCF4 transactivation in colorectal cancer”的文章，该研究揭示了冬凌草甲素通过TP53抑制的TCF4反式激活促进结直肠癌内质网应激。
结直肠癌的发病率和癌症死亡率每年都在上升，而且受影响的人群也在年轻化。中医药疗法在延长结直肠癌患者生存时间、改善预后方面具有独特的疗效。冬凌草甲素已被报道在多种肿瘤中具有抗癌作用，但其确切机制仍有待研究。
研究者用细胞计数试剂盒-8法(CCK8)、5-乙炔基-2‘-脱氧尿苷(EDU)染色、Tranwell和伤口愈合实验分别检测细胞的增殖、侵袭和迁移能力。Western印迹和逆转录定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)检测各分子的蛋白和mRNA表达水平。利用位置加权矩阵(PWMS)软件和基因表达总表(GEO)数据库对转录因子4(TCF4)及其靶基因进行分析。
免疫荧光(IF)法检测内质网(ER)应激标记物的表达和定位。ER示踪器-RED显示了内质网的形态。用流式细胞仪(FCM)或荧光染色检测细胞内活性氧簇(ROS)水平。用Fluo-3AM染色测定细胞内钙离子浓度。裸鼠皮下移植建立裸鼠模型。
冬凌草甲素抑制结直肠癌的增殖、侵袭和迁移，这种作用被内质网应激抑制剂以浓度依赖的方式减弱。此外，冬凌草甲素诱导的大肠肿瘤细胞表现为ER应激生物标志物表达增加，ER形态疏松，囊泡增多，形状不规则。PWMS软件和GEO生存分析表明TCF4是内质网应激的调节因子。
体外和体内实验证实，TCF4可抑制内质网应激，减少ROS的产生，并维持钙稳态。此外，冬凌草甲素还激活了TP53，抑制了TCF4的反式激活，进一步加剧了肿瘤细胞内ROS水平的升高和钙离子的释放，抑制了结直肠癌细胞的体内成瘤。
机制总结图
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02702-4
综上所述，研究者确认TCF4是内质网应激的重要调节因子，并证明冬凌草甲素可以激活TP53来抑制TCF4的反式激活，从而持续增强内质网应激，最终导致结直肠癌细胞死亡。本研究更深入地阐明了冬凌草甲素的抗癌机制，为促进冬凌草甲素更广泛的临床应用提供了更为坚实的科研依据。
然而，本研究仍然存在一些不足之处。未来还需要进行药理研究和临床试验，以探索冬凌草甲素在未来临床应用的潜力，并更全面地评价其疗效。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Fangyuan Zhou et al. Oridonin promotes endoplasmic reticulum stress via TP53-repressed TCF4 transactivation in colorectal cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Jun 19;42(1):150. doi: 10.1186/s13046-023-02702-4.
