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脆性X综合征（fragile X syndrome）是导致自闭症谱系障碍的一个主要原因。这种疾病的特征为FMR1基因的DNA序列中某些核苷酸的遗传性重复。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员发现了一种治疗脆性X综合征的潜在方法。相关研究结果于2023年5月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Site-specific R-loops induce CGG repeat contraction and fragile X gene reactivation”。
脆性X综合征是由FMR1基因内的三核苷酸重复序列CGG扩张引起的。FMR1制造一种称为FMRP的蛋白，这是大脑发育所需要的，但FXS患者的CGG扩展导致这种蛋白的表达减少，导致发育迟缓、学习障碍以及社会和行为问题。在男孩中，这种疾病的发生率为1/3000，而在女孩中，这一数字为1/6000。
论文通讯作者、麻省总医院分子生物学家Jeannie T. Lee博士解释说，“我们想知道是否可以通过减少FMR1中的三核苷酸重复序列并恢复FMRP表达来治疗脆性X综合征。当业界正试图通过基因疗法和基因编辑来恢复FMRP的表达时，我们的方法是减少CGG重复，通过刺激人体自身的DNA修复机制来恢复这种蛋白的表达。”
通过构建脆性X综合征患者细胞衍生性的模型，并将这些模型暴露在不同的实验室条件下，Lee和论文第一作者、麻省总医院博士后学者Hun-Goo Lee博士发现了诱发强烈的三核苷酸重复序列减少和完全的FMR1重新激活的条件。这种条件需要有称为MEK和BRAF的两种激酶的抑制剂存在。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.035。
抑制两种激酶会导致DNA和RNA之间形成的称为“R环（R-loop）”的特殊核酸结构的产生，细胞将这种结构视为DNA损伤，并因此触发修复机制来进行修复。细胞的修复机制随后切除扩张的CGG重复序列，以达到正常的CGG水平，使细胞能够重新表达关键的FMR1基因。
Lee说，“因为这种疾病是由扩张的CGG重复序列引起的，通过R环的形成来减少这种重复序列可能是一种一劳永逸的治疗方法。我们如今正在将该技术扩展到患者的神经元和动物模型的大脑中。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Hun-Goo Lee et al. Site-specific R-loops induce CGG repeat contraction and fragile X gene reactivation. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.035.
