甲基乙二酮（MG）是一种高反应性的二羰基分子。在糖酵解癌症细胞中，MG主要由磷酸二羟丙酮和3-磷酸甘油醛沿糖酵化途径的自发转化形成。细胞MG浓度显著受乙二醛酶系统的解毒活性调节，乙二醛蛋白酶1（GLO1）是限速酶。代谢重编程和DNA超甲基化异常相互独立地在癌症中进行了广泛的研究。然而，迄今为止，糖酵解副产物可能是DNA主要表观遗传变化的触发因素的可能性从未被研究过。
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图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02637-w
近日，来自布鲁塞尔自由大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Methylglyoxal: a novel upstream regulator of DNA methylation”的文章，该研究强调了发生在Warburg效应下游的MG癌代谢产物作为一种新的表观遗传学调节因子的重要性，并提出MG清除剂可以逆转TNBC中基因表达模式的改变。
有氧糖酵解，也称为Warburg效应，主要在包括乳腺癌症在内的多种实体肿瘤中上调。之前报道过糖酵解的一种非常活跃的副产物MG意外地增强了三阴性乳腺癌症（TNBC）细胞的转移潜能。MG和MG衍生的糖基化产物与各种疾病有关，如糖尿病、神经退行性疾病和癌症。Glyoxalase 1（GLO1）通过将MG解毒为D-乳酸盐来发挥抗糖基化防御作用。
在这里，研究者使用了由稳定的GLO1耗竭组成的验证模型来诱导TNBC细胞中的MG应激。使用基因组规模的DNA甲基化分析，报告了这种情况导致TNBC细胞和异种移植物中的DNA超甲基化。
根据规模的甲基组和转录组数据的综合分析评估，GLO1缺失的乳腺癌症细胞表现出DNMT3B甲基转移酶的高表达和转移相关肿瘤抑制基因的显著缺失。有趣的是，MG清除剂在触发代表性沉默基因的再表达方面与典型的DNA脱甲基剂一样有效。重要的是，研究者描绘了一个表观基因组MG特征，该特征根据生存率有效地对TNBC患者进行了分层。该发现将MG应激定位为癌症DNA甲基化机制上游的药物靶点。
MG应激条件下差异基因表达、甲基化及其相应GSEA途径富集的整合的流程图
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综上所述，该研究补充了MG应激作为组蛋白表观基因组关键调控机制的最新定位，并为DNMTs抑制剂用于携带特定亚型TNBC患者的个性化治疗带来了新的维度。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Gaurav Dube et al. Methylglyoxal: a novel upstream regulator of DNA methylation. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 31;42(1):78. doi: 10.1186/s13046-023-02637-w.
