支链氨基酸（BCAA），包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，是所有生命形式的基本组成部分。在动物细胞中，支链氨基酸是必需的营养素，因为它们不能被生物合成，并且支链氨基酸的稳态通过高度保守的分解代谢途径由食物摄取和细胞降解调节。
最近有发现将BCAA分解代谢障碍与多种常见人类疾病联系起来，包括癌症和糖尿病。因此，整体和细胞特异性BCAA内稳态对于不同组织的正常发育和生理至关重要。
(资料图)
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01076-9
近日，来自上海交通大学的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为“Cell-autonomous effect of cardiomyocyte branched-chain amino acid catabolism in heart failure in mice”的文章，该研究首次确立了BCAA分解代谢在心脏生理学中的心肌细胞自主作用，为BCAA靶向治疗提供潜在的见解。
支链氨基酸（BCAA）分解代谢缺陷被认为是心力衰竭的代谢标志和潜在治疗靶点。然而，BCAA分解代谢酶在所有细胞类型中普遍表达，系统性BCAA分解分解代谢缺陷也表现在与肥胖和糖尿病相关的代谢紊乱中。因此，BCAA分解代谢缺陷对完整心脏心肌细胞的细胞自主影响仍有待确定，而不依赖于其潜在的全局效应。
在这项研究中，研究者开发了两个小鼠模型。一种是心肌细胞和支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）复合物的E1α亚基（BCKDHA-cKO）的时间特异性失活，阻断BCAA分解代谢。另一种模型是心肌细胞特异性BCKDH激酶失活（BCKDK-cKO），其通过组成性激活成年心肌细胞中的BCKDH活性来促进BCAA分解代谢。
功能和分子特征表明，心肌细胞中E1α的失活足以导致心脏功能丧失、收缩室扩张和病理转录组重编程。另一方面，完整心脏中BCKDK的失活对基线心功能或压力超负荷下的心功能障碍没有影响，从而证明BCAA分解代谢缺陷在心力衰竭中的致病作用。
BCKDK-cKO小鼠系的生成和实验设计机制图
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01076-9
综上所述，研究者开发了两种小鼠系来实现心肌细胞特异性BCAA激活或失活，并首次证明了BCAA分解代谢在心肌细胞功能障碍中确实具有心肌细胞特异性的作用。这两个小鼠模型将进一步成为剖析BCAA分解代谢途径和相关代谢产物在心脏生理学和病理重塑中的功能的宝贵工具。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Jia-yu Yu et al. Cell-autonomous effect of cardiomyocyte branched-chain amino acid catabolism in heart failure in mice. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 29. doi: 10.1038/s41401-023-01076-9.
