多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征是高度基因组不稳定，导致基因组改变的逐渐积累，这些改变从恶性前阶段的意义不明的单克隆gammopathy（MGUS）和隐性MM（SMM）开始发生到临床显性MM。
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含有端粒重复序列的RNA（TERRA）转录物是一类由RNA聚合酶II（RNAPII）从不同染色体的亚端粒区转录到部分端粒区的长非编码RNA（lncRNA）。据报道，TERRA的转录失调存在于多种癌症类型中，但趋势不同。值得注意的是，在一些研究中观察到TERRA的失调，因此表明TERRA转录物可能起到肿瘤抑制剂的作用。然而，TERRA在MM中的作用尚不清楚。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02633-0
近日，来自格雷西亚大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“TERRA G-quadruplex stabilization as a new therapeutic strategy for multiple myeloma”的文章，该研究表明通过hit 17靶向TERRA可能是一种很有前途的MM新治疗方法。
据报道，在几种癌症类型中都存在TERRA的失调。研究者最近发现了一种小分子hit 17，它稳定了TERRA的二级结构。在本研究中，研究者研究了hit 17的体外和体内抗MM活性。通过细胞增殖试验评估hit 17在不同MM细胞系中的抗增殖活性，并通过流式细胞术分析凋亡过程。通过RT-qPCR和蛋白质印迹分别检测基因和蛋白质的表达。使用微阵列分析来分析转录组图谱。通过染色质免疫沉淀评估hit 17对端粒结构的影响。对NCI-H929和AMO-1异种移植物模型进行了进一步的体内评估。
TERRA G4稳定诱导端粒重复结合因子2（TRF2）从端粒的体外解离，导致MM细胞系中ATM依赖性DNA损伤反应的激活、细胞周期停滞、增殖阻断和凋亡死亡。此外，在DNA损伤和TRF2缺失时，观察到TERRA转录的上调。转录组分析和基因集富集分析（GSEA）证实了参与上述过程和其他途径，如E2F、MYC、氧化磷酸化和DNA修复基因，作为hit 17诱导的TERRA稳定后的早期事件。此外，hit 17对MM异种移植物模型具有抗肿瘤活性。
2.5µM的hit 17作用于NCI-H929细胞24 h，再进行GSEA测定
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综上所述，lncRNAs与癌症发展和进展之间的关系已得到广泛认可，因此致癌或抑癌lncRNA的调节仍是一个不可挑战的资源。这项研究为靶向人类癌症（如MM）基因组不稳定的途径开辟了一条新的策略，并提供了一种新的强有力的抗MM药物。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Francesca Scionti et al. TERRA G-quadruplex stabilization as a new therapeutic strategy for multiple myeloma. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 27;42(1):71. doi: 10.1186/s13046-023-02633-0.
