志贺氏菌（shigella）可以感染人类，但不能感染小鼠。在一项新的研究中，来自美国康涅狄格大学健康中心的研究人员解释了其中的原因。他们的发现可能解释了我们免疫系统的一个关键武器的多样性。相关研究结果于2023年3月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis for GSDMB pore formation and its targeting by IpaH7.8”。
志贺氏菌感染会导致发烧、胃痛和长时间的、有时是出血性的腹泻，持续时间长达一周。仅在美国，这种细菌每年就使45万人患病。虽然大多数人可以自行恢复，但儿童和免疫系统较弱的人仍有志贺氏菌感染扩散到血液并导致肾脏损伤的风险。志贺氏菌感染是导致疾病和残疾的一个重要原因，但是研究这种细菌很困难，因为它只让人类和猿猴等灵长类动物生病，并不能让在实验室中容易研究的动物生病。这种细菌不能感染更典型的实验室动物，如小鼠。
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以前的研究已关注志贺氏菌如何与焦孔素B（gasdermin-B, GSDMB）相互作用，而GSDMB是我们免疫系统的一个关键部分，有助于保护我们免受感染。GSDMB是一个称为焦孔素（gasdermin, GSDM）的蛋白家族的成员，该蛋白家族包括焦孔素A（GSDMA）、焦孔素B、焦孔素C（GSDMC）、焦孔素D（GSDMD）、焦孔素E（GSDME）和焦孔素F（GSDMF）。人们认为，当GSDMB检测到诸如细菌之类的入侵者时，它开始在细胞壁上戳洞，使其爆裂并释放诱发炎症并召唤免疫系统增援的化学物。但是，过去关于GSDMB的研究是矛盾的；一些研究证实了它在感染期间的细胞死亡中的作用，但其他研究则与这个想法相矛盾。
论文通讯作者、康涅狄格大学健康中心免疫学者Jianbin Ruan及其同事们想弄清楚GSDMB是否真地在微生物入侵的情况下导致细胞死亡；他们还想弄清楚为什么当志贺氏菌是入侵者时它不会这样做。
他们需要仔细研究GSDMB。他们表达了这种蛋白，对它进行了纯化，然后将这种蛋白冷却到非常低的温度，以便在他们用电子显微镜对其进行拍照时保持静止。
论文第一作者、Ruan实验室研究员Chengliang Wang说，“我们收集了数十万张图片，在原子水平上构建了这类蛋白分子的三维模型。通过这些模型，我们将了解这类蛋白是什么样子的，以及它们如何完成它们的工作。”
人GSDMB与志贺氏菌IpaH7.8结合在一起时的低温电镜结构。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05832-z。
他们的研究证实了以前的研究，并提供证据表明志贺氏菌抓住了人GSDMB的一个特定片段。然而，该蛋白的小鼠版本具有不同的形状，可以阻止志贺氏菌抓住它，从而导致细菌的快速清除并防止感染。这一发现有助于解释为什么志贺氏菌无法感染小鼠。
由于人GSDMB可以配置成六种略有不同的蛋白异构体（isoform），该团队表达了所有六种蛋白异构体，然后观察这些异构体在细胞内的表现，他们发现了一些令人惊讶的事情：人GSDMB的一些异构体确实戳孔导致细胞死亡，但是其他异构体却不会。
Ruan说，“以前，人们不明白为什么现有的研究会相互矛盾。我们发现只有两种GSDMB异构体会导致细胞焦亡（pyroptosis），即细胞死亡中的一种。”正如它们的低温电子显微镜结构所显示的那样，这两种异构体含有一个特定的蛋白片段，而其他GSDMB异构体中没有这个蛋白片段。
这一发现可能会解释细胞死亡和生命的许多奥秘。例如，癌细胞是出了名的长寿，不太可能通过细胞焦亡死亡。可能是这些癌细胞只表达不在细胞壁上戳洞的GSDMB异构体。
然而，这些作者还不知道这些其他GSDMB异构体在做什么。可能是GSDMB的不同异构体根据它们在体内的位置发挥着重要而独特的作用，而且不同的细胞类型优先表达不同的异构体。
Ruan解释说，“我们团队发现的GSDMB蛋白结构对药物开发具有重大意义。具体来说，它们可以为设计调控GSDMB活性的小分子药物提供信息。这些药物有可能通过抑制或增强免疫反应来治疗一系列的疾病，包括癌症、炎症和自身免疫性疾病以及传染性疾病。因此，我们的发现为开发新型疗法以解决这些紧迫的医疗需求带来了希望。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Chengliang Wang et al. Structural basis for GSDMB pore formation and its targeting by IpaH7.8. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05832-z.
