阿尔茨海默病（AD）的治疗，又取得一项重要突破！
近日，由陆军军医大学大坪医院王延江/王俊，以及郑州大学第一附属医院许予明领衔的联合研究团队，在神经科学领域顶级期刊Acta Neuropathologica（《神经病理学报》）发表重磅研究成果[1]，证实肝脏在AD毒蛋白Aβ的清除中发挥了重要作用。
(资料图)
具体来说，血液每经过肝脏一次，就有13.9%的Aβ42和8.9%的Aβ40被清除，而且这种清除作用随肝细胞Aβ受体LRP-1因年龄增加的下调而降低。
更重要的是，降低肝脏清除Aβ的能力，会加重AD小鼠模型脑部Aβ负担和认知障碍，而增强肝脏清除Aβ清的能力，可减轻AD小鼠模型脑部Aβ沉积和认知障碍。
也就是说，这个研究直接证实了肝脏有清除外周Aβ，并降低大脑Aβ负担和AD病理进展的能力，意味着提升肝脏清除Aβ的能力，是治疗AD的新方法。
论文首页截图
众所周知，Aβ在大脑中的沉积是AD发病的重要病理特征之一。
Aβ的清除障碍被认为是散发性AD的主要病因，而促进大脑Aβ清除的aducanumab[2]和lecanemab[3]因对早期AD患者表现出有益的疗效，已经获得FDA的批准，成为AD的疾病修正疗法。这意味着，清除Aβ确实是治疗AD的有效手段。
不过，清除大脑Aβ并不只限于用药物直接靶向大脑，外周也是人体清除Aβ的重要途径。由于大脑与外周连通，大约40-60%的脑源性Aβ会通过血脑屏障、淋巴途径等转运到外周，进而被清除[4,5]。只不过，脑源性Aβ究竟在外周的哪个地方清除，又是如何被清除的，目前仍然不清楚。
王延江等将肝脏作为他们的研究对象，因为肝脏是清除血液中代谢物的最大器官，而且肝功能障碍与人类的认知能力下降和AD有关[6,7]。
他们首先基于APP/PS1小鼠模型证实，肝脏可以吸收并清除血液中的Aβ。然后基于兔模型，评估了肝脏清除Aβ的能力，结果发现，从肝脏流出的血液中Aβ42和Aβ40水平分别比流入的血液低13.9%和8.9%。
不难看出，肝确实具备清除Aβ的生理功能。
肝脏可以清除血液中的Aβ
他们还基于人体数据发现，与肝功能正常的对照组相比，肝硬化患者血浆Aβ40和Aβ42水平增加。
而部分阻断血液流入AD小鼠模型的肝脏6小时后，就会导致血液中的Aβ42和Aβ40水平分别增加7.1倍和2.9倍，以及大脑间质中的Aβ42和Aβ40水平也分别同步提高了1.5倍和1.2倍。
部分阻断对血液和脑间质Aβ的影响
遗憾的是，他们发现肝脏清除Aβ的能力随年龄增长而下降，而且这种下降是肝细胞LRP-1表达的减少所致。这能很好地解释两个现象：第一，即使是认知正常的人，血浆Aβ42和Aβ40水平也会随着年龄的增长而增加；第二，阿尔茨海默病是一种老年病。
需要指出的是，他们发现肝功能指标与年龄和血浆Aβ水平无关。这也意味着，常规肝功能检查不能判断肝脏清除Aβ能力的变化。
年龄对肝脏清除Aβ的影响
在研究的最后，他们通过特异性在肝脏敲除/过表达LRP-1的方法，探索肝脏清除Aβ的能力对AD病理级小鼠认知的影响。
咱们先来看看特异性敲除肝脏LRP-1的影响。
从Aβ的变化来看：肝脏LRP-1被特异性敲除的AD小鼠模型（AD-AAVshLRP-1）肝脏Aβ水平较低，血液Aβ水平较高；大脑中的Aβ水平也更高，且有更多的Aβ斑块，大脑皮层的Aβ斑块增加了约37%，海马区增加了约43%。
从AD相关病理特征来看：敲除小鼠tau蛋白Thr231磷酸化水平更高，神经炎症加重，轴突变性、神经元凋亡和损伤，以及大脑中树突棘和突触的丧失加剧。
从AD相关的行为表型来看：敲除小鼠的空间学习能力较差，记忆巩固能力较差，空间识别记忆也较差。
一句话，肝脏清除Aβ的能力下降，会导提高脑Aβ负担，加速AD相关病理进展，加重AD相关认知障碍。
削弱肝脏清除Aβ的能力对脑Aβ负担的影响
如果是在AD小鼠模型肝脏中过表达LRP-1（AD-AAVmLRP-1）的话，就会有与上述结果截然相反的发现。
例如，与LRP-1正常表达的小鼠相比，过表达鼠肝脏Aβ水平高，血液Aβ水平低，大脑中的Aβ水平较低、Aβ斑块较少；tau磷酸化、神经炎症和神经变性的水平较低；并表现出更好的空间学习、记忆巩固和空间识别记忆能力。
增强肝脏清除Aβ的能力对脑Aβ负担的影响
总的来说，王延江、王俊和许予明领衔的这个研究证实，肝脏清除Aβ能力下降，会增加APP/PS1小鼠大脑Aβ沉积，加重tau磷酸化、神经炎症、神经变性和认知缺陷。
这些发现意味着，肝脏清除Aβ能力的降低是AD发展的帮凶，提升肝脏清除Aβ的能力，或是治疗AD的新方法。另外，由于靶向肝脏的药物无需穿越血脑屏障，因此或可避免药物对大脑的不利影响。
参考文献：
[1].Cheng Y, He CY, Tian DY, et al. Physiological β-amyloid clearance by the liver and its therapeutic potential for Alzheimer"s disease Acta Neuropathol. 2023. doi:10.1007/s00401-023-02559-z
[2].Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al. Two Randomized Phase 3 Studies of Aducanumab in Early Alzheimer"s Disease. J Prev Alzheimers Dis. 2022;9(2):197-210. doi:10.14283/jpad.2022.30
[3].van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer"s Disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9-21. doi:10.1056/NEJMoa2212948
[4].Qosa H, Abuasal BS, Romero IA, et al. Differences in amyloid-β clearance across mouse and human blood-brain barrier models: kinetic analysis and mechanistic modeling. Neuropharmacology. 2014;79:668-678. doi:10.1016/j.neuropharm.2014.01.023
[5].Xiang Y, Bu XL, Liu YH, et al. Physiological amyloid-beta clearance in the periphery and its therapeutic potential for Alzheimer"s disease. Acta Neuropathol. 2015;130(4):487-499. doi:10.1007/s00401-015-1477-1
[6].Newton JL, Hollingsworth KG, Taylor R, et al. Cognitive impairment in primary biliary cirrhosis: symptom impact and potential etiology. Hepatology. 2008;48(2):541-549. doi:10.1002/hep.22371
[7].Nho K, Kueider-Paisley A, Ahmad S, et al. Association of Altered Liver Enzymes With Alzheimer Disease Diagnosis, Cognition, Neuroimaging Measures, and Cerebrospinal Fluid Biomarkers. JAMA Netw Open. 2019;2(7):e197978. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.7978
