《自然·医学》:“网红”Akk菌,还能指导CAR-T治疗!_当前速看

来源:奇点糕 | 2023-04-11 16:39:27 |

肠道菌群是参与建设我们健康体魄的重要身体成员。肠道菌群是否安好,不仅会影响食物消化,还与心理问题、肥胖、糖尿病甚至癌症等疾病的发生相关。尤其是阿克曼氏菌,简称Akk菌,堪称是新生代益生菌中的明星菌,已被证明可有效维持健康的肠道屏障从而调节免疫力,改善小鼠的代谢紊乱症状,并且影响癌症免疫检查点抑制剂治疗效果[1]。

这次,由美国MD安德森癌症中心、德国癌症研究中心 (DKFZ) 等多个研究机构的研究人员联手合作发现,肠道菌群与CD19 CAR-T细胞免疫疗法的治疗效果之间存在密切关联。利用所开发的机器学习模型,在未被抗生素破坏肠菌结构的患者群体中,找到了几种可以用来预测疗效的肠菌,如Akk菌等[2]。


(资料图片仅供参考)

文章于近日发表在NatureMedicine期刊上。

论文首页截图

CAR-T疗法是一种免疫治疗方法,原理是将患者自身的免疫细胞进行基因改造以增强抗癌能力,成为对战癌细胞的“超级战士”,然后再重新注入回患者体内。与传统的化疗、放疗不同,CAR-T疗法具有更高的治疗效果,目前已经被证明对于部分血液恶性肿瘤具有较好的治疗效果。但令人焦急的是,很多患者仍然无法从中获益。

越来越多的临床证据表明,肠道菌群参与调节由T细胞介导的肿瘤免疫疗法的效果,比如部分癌症的免疫检查点抑制剂疗法。肠道菌群在CAR-T疗法中有何用武之地,还有待详细摸索。

一些研究研究表明,广谱抗生素对肠道微生物群结构的破坏,可能是免疫疗法疗效降低的潜在原因[3]。于是,Eran Elinv等人招募66名来自德国和106名来自美国的B细胞淋巴瘤患者(共计172人),其中分别有27.2%、41.5%人在接受CD19 CAR-T治疗前接受过抗生素治疗,平均年龄62岁,以探究肠菌对CAR-T治疗的影响。

基于这些患者来看,在CAR-T治疗前接受抗生素治疗确实与治疗效果相关,不过不同类型的广谱抗生素药物与疗效之间的相关性并不相同。根据分析结果,研究者们鉴定出几种高风险抗生素,包括美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶以及哌拉西林-他唑巴坦抗生素,其它为低危抗生素。

他们发现,在CD19 CAR-T治疗前3周内接受高风险抗生素治疗,与患者疾病进展率显著提高相关,患者的无进展生存期、总生存期缩短。而提前接受低危抗生素治疗的患者,生存情况与未接受任何抗生素治疗的患者相近。

提前使用高风险抗生素与CD19 CAR-T疗效下降相关

(low-risk:低危;high-risk:高风险)

值得注意的是,与高风险抗生素暴露相关的CAR-T疗效不佳,或许也不能完全归责于其对肠道菌群的破坏。与其他患者相比,使用高风险抗生素治疗的患者在接受CAR-T治疗之前就具有更高的肿瘤负荷、全身炎症,以及更少的外周T细胞总量、免疫表型,这些都是可能导致后续的CAR-T治疗效果不良的因素。

随后,研究者们获取这些患者在接受CD19 CAR-T治疗前后的351份粪便样本,来进一步观察肠道菌群与主要临床结果之间的关联。

结果显示,高风险抗生素“暴风席卷”了患者的肠道菌群。接受CAR-T治疗之前,非抗生素或低危抗生素暴露的患者肠道菌群以罗氏菌属(Roseburia)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、乳酸杆菌属(Lactobacillus)、真杆菌属(Eubacterium)丰度最高。而高风险抗生素暴露的患者肠道内则以普雷沃氏菌属(Prevotella)、韦荣氏球菌属(Veillonella)、肠球菌属(Enterococcus)为主,肠菌多样性降低,且患者体内主要代谢途径发生改变。

另外发现,肠菌结构特征、代谢途径与患者生存、疾病进展等临床结果之间具有显著关联,在控制地理位置、高风险抗生素暴露、患者治疗前肿瘤负担等混杂因素后,这种关联加强。对于非高风险抗生素暴露的患者而言,输注前肠道内长双歧杆菌以及肽聚糖生物合成途径水平,与CAR-T治疗后6个月生存率和缓解率显著相关。

f:高、低危抗生素暴露的患者肠菌结构;g、h:在非抗生素或低危抗生素暴露人群中,肠菌丰度、代谢途径与疗效之间的相关性加强

不仅如此,研究者们开发了机器学习模型,并利用德国、美国这两组队列的数据进行训练、优化和验证。

利用机器学习模型,他们鉴定了CAR-T治疗效果的关键肠道微生物,包括拟杆菌属(Bacteroides)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、真杆菌属以及阿克曼氏菌属(Akkermansia),这些肠菌可以用于预测非高风险抗生素暴露的患者进行CAR-T治疗的长期疗效。

例如,Bacteroides eggerthii,Ruminococcus lactaris,Eubacterium spp.CAG 180,Akkermansia muciniphila(简称Akk) ,Erysipelatoclostridium ramosum丰度高与积极治疗反应相关,而Bacteroides stercoris则相反。

基于机器学习模型揭示这些肠菌丰度与CAR-T疗效之间的关系

其中,Akk菌丰度较高还与患者基线较高的外周T细胞水平相关,这提示提高Akk菌的丰度可能有助于加强最终的CAR-T细胞产品的质量和性能。

总体来说,这项研究提供证据表明,一个没有被抗生素破坏的健康肠道微生物群可能是CAR-T治疗成功的关键因素之一。此外,研究人员鉴定出几种肠道菌群,与非抗生素或低危抗生素暴露的患者的CD19 CAR-T治疗效果显著相关。

这项研究的结果,或有助于为癌症免疫治疗的未来发展提供新的策略和治疗方法,同时也有助于我们更好地实现CAR-T疗法的个性化治疗。研究者们表示,还需要更加深入的研究来调查肠道菌群与CAR-T治疗之间的因果关系以及具体机制。

参考文献:

[1] Cani, P.D., Depommier, C., Derrien, M. et al. Akkermansia muciniphila: paradigm for next-generation beneficial microorganisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 625–637 (2022). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00631-9

[2] https://www.nature.com/articles/s41591-023-02234-6#citeas

[3] Smith, M. et al. Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat. Med. 28, 713–723 (2022).

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