尽管癌症在外科手术或其他疗法方面取得了巨大进展，但在大多数国家，胃癌（GC）的总5年生存率仍低于30%。肿瘤和免疫细胞在局部微环境中的相互作用被认为参与了GC的生长、转移和侵袭。
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此外，肿瘤微环境（TME）的复杂性，主要由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞、可溶性因子和细胞外基质组成，严重削弱了抗肿瘤免疫的功效，从而抑制了过去几十年发展起来的各种免疫疗法的效果。因此，阐明TME调节抗肿瘤免疫的机制可能会提供潜在的靶点。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02629-w
近日，来自中国人民解放军总医院的研究者们在J Exp Clin Cancer Res. 杂志上发表了题为“L-kynurenine induces NK cell loss in gastric cancer microenvironment via promoting ferroptosis”的文章，该研究揭示了一种新的机制来解释GC TME中NK细胞数量的下降。值得注意的是，研究者还开发了一种潜在的免疫疗法策略，这可能对未来的临床治疗有益。
自然杀伤细胞在人体对抗各种癌症的过程中发挥着重要作用。它们在癌症（GC）肿瘤微环境（TME）中的浸润显著减少，这已被报道为一个可靠的预后标志物。然而，导致GC TME中NK细胞损失的原因仍知之甚少。
研究者构建了一个非接触共培养系统和人源化异种移植物肿瘤小鼠模型，通过流式细胞术检测GC微环境对NK-92或原代人类NK细胞活力的影响。然后，通过对不同类型的细胞死亡使用特异性抑制剂并检查替代标记物，研究者们证实了NK细胞中的细胞凋亡。受意外发现的启发，研究者构建了一种高表达GPX4的NK‑92细胞株，并用NK‑92%细胞治疗人源化异种移植物肿瘤小鼠模型。
研究者们发现L-KYN主要通过GC细胞的吲哚胺2，3-二加氧酶（IDO）产生，损害了TME中NK细胞的生存能力。进一步的分析显示，L-KYN通过一种不依赖AHR的方式诱导NK细胞脱铁。此外，研究者发现具有较高GPX4表达的NK细胞对L-KYN诱导的脱铁性贫血表现出耐药性。在此基础上，研究者产生了GPX4过度表达的NK-92细胞，并发现这些细胞对GC显示出治疗潜力。
GC细胞的L-KYN导致NK细胞脱铁性贫血示意图
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02629-w
综上所述，增加NK细胞数量或提高其生存能力已成为基于NK的免疫疗法的主要策略之一。研究者发现一些具有丰富GPX4的原代hNK细胞对L-KYN或GC TME诱导的脱铁性贫血表现出耐药性。受此启发，研究者构建了NK-92GPX4-高细胞，并发现它们在患有CDX肿瘤的人源化小鼠中显示出显著的疗效。总之，该工作可能为开发基于NK的免疫疗法用于临床GC治疗提供新的策略。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Jian‑Xin Cui etal.L-kynurenine induces NK cell loss in gastric cancer microenvironment via promoting ferroptosis. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Mar 1;42(1):52. doi: 10.1186/s13046-023-02629-w.
