Cell Reports | 陈罡/薛群团队揭示Syt3在脑缺血再灌注损伤和神经功能恢复中的作用

【资料图】

Synaptotagmins属于Ca2+依赖性突触囊泡膜蛋白家族中的一员，其在大脑中高度富集并在囊泡融合及膜转运中发挥重要作用。到目前为止，已经在哺乳动物中鉴定出17种Synaptotagmins亚型。之前的工作表明，短暂性脑缺血可能会导致突触传递的长期缺失，并显著降低Synaptotagmins-1（Syt1）的磷酸化，在短暂性全脑缺血24小时后，大鼠海马中Syt4 mRNA的水平增加。最近有研究表明，Syt3在突触后膜中高度富集，Syt3对Ca2+的亲和力是Syt1和Syt2的10倍。Syt3可以通过钙依赖性的方式与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-依普罗丙酸（AMPA）受体的亚基GluA2结合并调节AMPA受体的内化，从而影响记忆功能。Ca2+超载是脑缺血神经元损伤的重要触发因素，然而，目前对于脑缺血损伤后Syt3的变化及其在脑缺血损伤中的作用尚不清楚。近日，苏州大学附属第一医院陈罡和薛群团队在Cell Reports上发表了题为Synaptotagmin-3 interactions with GluA2 mediate brain damage and impair functional recovery in stroke的长篇文章，揭示了Syt3在脑缺血再灌注损伤和神经功能恢复中的作用。中风是导致残疾的主要原因之一。在缺血性脑卒中的病理损伤过程中，梗死核心的周围有一块区域在血管再通后其受损的结构和功能一般是可逆的，我们称之为缺血半暗带。目前针对缺血半暗带的拯救是急性缺血性脑卒中治疗过程中的关键。谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质，可激活突触后膜中的AMPA、N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和红藻氨酸受体。在脑缺血发生后，谷氨酸立即在突触间隙积聚，导致谷氨酸受体被广泛刺激并由此产生神经毒性。AMPA受体以含有GluA1-GluA4亚基的四聚体结构形式存在于突触后膜上。其中缺乏GluA2亚基的AMPA受体在神经兴奋性毒性损伤中起着关键作用，其主要特征是能够介导Ca2+的内流，我们也称之为钙透性(Ca2+-permeable)AMPA 受体(CP-AMPAR)。脑缺血可诱发Ca2+不可透性AMPA受体的快速内吞，并通过胞吐作用增加突触后膜CP-AMPAR的表达，导致大量的Ca2+内流引起Ca2+超载继而促发进一步神经损伤。阻断CP-AMPAR被认为是中风患者的一种潜在治疗策略。研究人员在脑缺血半暗带中发现，Syt3在脑缺血再灌注损伤后24内表达上调，并且在6小时达到高峰。敲低Syt3可阻止脑缺血再灌注损伤，促进神经运动功能恢复，并抑制认知能力下降。过表达Syt3产生相反的效果。研究进一步发现，脑缺血再灌注损伤增强了Syt3与GluA2的相互作用，促进了GluA2从细胞膜表面向胞浆内的转运，降低了GluA2在突触后膜的表达，加剧了CP-AMPAR在突触后膜的形成。使用CP-AMPAR拮抗剂或通过TAT-GluA2-3Y肽干扰Syt3-GluA2复合物可促进神经功能损伤的恢复并改善认知功能。此外，研究人员还发现，Syt3敲除小鼠能够耐受脑缺血再灌注损伤，主要是因为它们在脑缺血再灌注损伤后表现出细胞膜表面GluA2的高水平表达和CP-AMPAR的低水平表达。总之，本研究表明，干扰Syt3-GluA2相互作用来抑制脑缺血后CP-AMPAR的形成可能是缺血性脑损伤潜在的治疗靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/pdf/S2211-1247(23)00244-9.pdf