要是按照靶向治疗药物的疗效，给各类癌症中的常见治疗靶点排排坐次，那非小细胞肺癌（NSCLC）中的ALK融合突变，绝对得榜上有名、名列前茅，毕竟肺癌“黄金突变”乃至“钻石突变”的外号，可不是大家随便叫的。
自从第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药问世以来，越来越多的ALK阳性NSCLC患者实现了持久控制病情和长期生存，第三代ALK-TKI洛拉替尼疗效更是创下新高，中位无进展生存期（PFS）有望突破40甚至50个月[1]。
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但即使如此，ALK阳性NSCLC的靶向治疗也远远称不上完美，毕竟还有治疗耐药这个棘手的难题。优化靶向药物的排兵布阵、尽可能久地控制病情进展，并且在机制层面深入挖掘、确定新一代药物开发方向，要做的工作还有很多很多呐。
围绕这些亟待解决的重要课题，近期在《自然·癌症》（Nature Cancer）上，哈佛大学麻省总医院的三位专家就共同撰文，全面盘点了ALK阳性NSCLC的靶向治疗现状、耐药机制和策略优化方向，一起来从顶级专家视角看问题吧[2]！
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ALK融合的致癌机制回顾
ALK基因的发现史和正常生理作用，算是相当基础和经典的知识，本文就直接从ALK基因异常的促癌机制说起，在NSCLC及间变性淋巴瘤（ALCL）等ALK基因变异检出率较高的癌症中，ALK融合均为主要的致癌基因变异，而且NSCLC中检出的大多为EML4-ALK融合（约85%），具体可分为4种变体，多为V1和V3变体。
ALK基因融合发生后，会介导不依赖配体的ALK二聚体形成和激酶结构域持续激活，进而激活细胞内促有丝分裂和抗凋亡的MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT等信号通路或级联，促进癌症的发生发展和新生血管形成、癌细胞迁移等过程。
ALK通路的激活机制
值得注意的是，从临床研究和实践经验来看，ALK阳性NSCLC也存在明确的异质性，与ALK融合的伴侣基因类型，以及最常见的EML4-ALK融合变体具体类型，均会影响ALK-TKI的治疗敏感性，但当前已获批的ALK-TKI尚未就此细化用法，因此基于融合基因类型预估疗效、指导治疗，也是未来应探索的重要方向。
ALK-TKI靶向治疗的耐药问题
目前在国内外获批的6种ALK-TKI可分为三代，它们确实是一代更比一代强，阿来替尼等第二代ALK-TKI充分解决了一代TKI克唑替尼入脑能力有限、对脑转移效果不佳的问题，且中位PFS大幅延长；采用大环结构的洛拉替尼，则能破解第一代/第二代ALK-TKI的多种耐药突变，一线治疗中的表现也更上一层楼。
不过道高一尺魔高一丈，癌细胞也有着形形色色的治疗耐药机制，学界一般将耐药分为ALK基因依赖性耐药和旁路激活耐药，前者主要是ALK基因的单个突变或复合突变，后者则主要为其它基因或通路激活，乃至肿瘤组织学类型的改变。
ALK依赖性耐药
在约50-60%对第二代ALK-TKI耐药的患者中，ALK基因激酶结构域出现的继发突变（Secondary Mutation）是导致耐药的原因，涉及的机制包括直接阻碍ALK-TKI与位点结合，导致蛋白激酶构象改变和/或影响ATP结合等。
与第一代/第二代EGFR-TKI的耐药继发突变大多为T790M突变不同，ALK继发突变的类型很多，目前主要的已知突变有L1196M、G1202R等，其中G1202R约介导了一半的二代ALK-TKI耐药，且每种二代ALK-TKI的耐药突变谱又各不相同，例如与阿来替尼耐药有关的I1117N/T/S突变，就不见于塞瑞替尼耐药患者。
作为第三代ALK-TKI，洛拉替尼理论上能够针对大多数已知的第一代/第二代ALK-TKI耐药突变，但这部分患者使用洛拉替尼治疗后，往往会因含G1202R或I1117N/T/S突变的复合突变再对洛拉替尼耐药[3]，一部分复合突变还能用第一代/第二代ALK-TKI破解，而另一部分就要等在研的第四代ALK-TKI来救场了。
不同ALK-TKI面对的耐药机制
非ALK依赖性耐药
约50%的第二代ALK-TKI耐药可以被归类为非ALK依赖性耐药，涉及到的机制也相当复杂，首先从旁路耐药来看，EGFR、MET、HER2等基因的变异均可能导致耐药，破解策略可考虑针对具有“多效性”作用的靶点，例如可同时参与多条旁路耐药机制的SHP2等。
而由于肿瘤内的异质性，部分患者的旁路耐药还可能是“ALK部分依赖性”的，只针对旁路耐药机制或许还不够，治疗仍需ALK-TKI的参与，上文提到的SHP2抑制剂就在临床研究中与ALK-TKI联合用药。旁路耐药与ALK依赖性耐药，也可能同时出现在同一患者身上，这更加考验临床精准检测和个体化治疗的水平。
此外，约3%的ALK-TKI耐药患者肿瘤组织学类型，会从肺腺癌向小细胞肺癌转变，还有罕见的向鳞癌转变的报道，临床治疗方案也必须随之改变，不过这种组织学类型转变也被认为是可逆的，如何实现逆转将是破局的关键。
ALK-TKI旁路耐药机制
优化ALK阳性NSCLC靶向治疗的可能策略
ALK-TKI序贯治疗
既往由于第二代ALK-TKI之间并未开展头对头的临床研究，一线治疗的优选方案一直存在争议，临床实践中并不乏先使用一代TKI克唑替尼，再转换至二代TKI（无论是否耐药）的做法，但这种序贯治疗可能增加复合耐药突变的发生率。
虽然洛拉替尼在CROWN研究中，交出了极佳的PFS数据，颅内疗效/脑保护表现也很优秀，但由于其耐药突变谱更为复杂，在研的第四代ALK-TKI或无法针对性破解部分复合突变，是否应一线优先使用洛拉替尼治疗，目前也还缺乏共识。
另辟蹊径的靶向治疗
基于序贯使用ALK-TKI面对的复杂耐药突变谱，也有学者提出可考虑尝试采用其它招数针对ALK突变，例如变构抑制、共价抑制和蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）等，不过相关探索大多还处在临床前阶段，使用价值有待验证。
针对旁路耐药的联合治疗
从理论上说，ALK-TKI耐药相关的很多旁路耐药机制都已有针对性靶向药物可用，但ALK-TKI与其它靶向药物联合治疗的临床研究，疗效数据普遍不如人意，一大原因可能是联合用药的副作用较大，限制了用药剂量，另一原因可能是联合治疗会加速其它耐药机制的出现。
基于免疫机制的治疗
ALK阳性NSCLC是著名的冷肿瘤，现有的免疫检查点抑制剂也缺乏与ALK-TKI的协同增效，不过可以考虑将ALK作为个体化肿瘤疫苗的靶标，有ALK肽疫苗将在2023年启动临床研究，而TCR-T等细胞疗法也可能有一定可行性。
破解ALK-TKI耐药的一部分潜在治疗策略
总结
ALK阳性NSCLC的靶向治疗药物开发和临床探索，对整个癌症靶向治疗领域都有重要的指导意义，针对耐药这个“永恒难题”，未来或应设计出泛ALK-TKI，考虑常规联合放疗、免疫治疗乃至表观遗传药物，并尝试以敏感性高的精准诊断手段实时追踪患者肿瘤情况，在临床证实疾病复发前就及早干预。
而在针对ALK阳性晚期NSCLC的同时，ALK-TKI在早期NSCLC患者中的使用也即将迎来曙光：ALK-TKI用于辅助治疗的ALINA研究预计将在2023年公布期中分析结果，用于新辅助治疗的多项研究也已启动，这些研究结果同样非常值得期待，ALK-TKI或许也能让早期NSCLC患者活得更久、活得更好。
参考文献：
[1]Solomon B J, Bauer T M, Mok T S K, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2022.
[2]Schneider J L, Lin J J, Shaw A T. ALK-positive lung cancer: a moving target[J]. Nature Cancer, 2023.
[3]Shiba-Ishii A, Johnson T W, Dagogo-Jack I, et al. Analysis of lorlatinib analogs reveals a roadmap for targeting diverse compound resistance mutations in ALK-positive lung cancer[J]. Nature Cancer, 2022, 3(6): 710-722.
