胰腺导管腺癌（PDAC）是“癌中之王”胰腺癌的主要类型，素来以恶性程度极高著称，特别是已无法手术的局部晚期和转移性PDAC，患者长期生存率极低，这主要与其恶性程度高、侵袭性强，以及免疫抑制性的肿瘤微环境有关，当前临床治疗选择也非常有限[1,2]。
既往有临床前研究显示，作为PDAC的常用新辅助/转化治疗方案，FOLFIRINOX方案化疗（FFX）和放化疗（CRT）可调控免疫效应细胞（CD8+T细胞、CD4+T细胞）和免疫抑制性细胞（Tregs、TAMs）的平衡，但要想破解PDAC这个臭名昭著的“冷肿瘤”，临床医生们仍然需要更多的助力。
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血管紧张素系统抑制剂（ASIs）是临床常用的降压药，而近年来越来越多的研究发现它们还有抗肿瘤效果，其作用机制与重塑细胞外基质、调控氧化磷酸化、下调多种肿瘤进展相关通路（如细胞周期、NOTCH和WNT通路）和增强抗肿瘤免疫应答有关[3]，这类降压药能否成为改变PDAC抑制性免疫微环境的奇兵呢？
近期，来自哈佛大学麻省总医院的Rakesh K.Jain团队，在Clinical Cancer Research上发表了重要的研究成果[4]。研究发现，常用ASIs类药物氯沙坦（Losartan）可下调PDAC中的免疫抑制和侵袭相关基因表达，且这种作用与患者总生存期（OS）改善有关；而在化疗后放化疗（FFX+CRT）的基础上联合使用氯沙坦，可显著减少PDAC病灶中免疫抑制性Treg和FOXP3+肿瘤细胞数量，增加抗肿瘤CD8+T细胞浸润，从而正向重塑免疫抑制微环境。
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研究团队此前在PDAC小鼠模型中发现，氯沙坦可通过调控肿瘤相关成纤维细胞和细胞外基质，改善肿瘤血管灌注和缺氧，从而增强化疗药物的疗效[5]。基于这一发现，研究团队在局部晚期PDAC患者中开展了两项II期临床试验，结果显示，氯沙坦+FFX+CRT新辅助治疗可显著提高手术切除率，其中R0切除率达到61%[6]。
为分析氯沙坦对PDAC肿瘤免疫微环境的影响、确定潜在的分子机制，研究团队对患者组织切片进行基因表达差异分析。与未经治疗样本相比，FFX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT组的血管成熟相关基因（CDH5、THBS1、THBD、PDGFRB、ENG）、白细胞经内皮迁移相关基因（PECAM1、MCAM、JAM3、ICAM2、SELL、SELPLG）、T细胞活化和细胞毒性杀伤相关基因（GZMA、GZMB、KLRB1）和树突状细胞迁移和成熟相关基因（CD1C、IL3RA、CD86）表达均上调。
这些结果表明，在血管正常化、增加抗肿瘤活性T细胞的经内皮迁移和增殖杀伤能力，以及刺激特定树突状细胞亚群浸润和成熟方面，FFX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT两种方案均有促进作用。
进一步分析显示，与FFX+CRT相比，氯沙坦+FFX+CRT显著降低了促进侵袭（CEACAM6、CXCL16、CCR1、PRAME、ELK1）和免疫抑制性M2型巨噬细胞（CCR1, MARCO, APOE）相关基因，以及免疫检查点TIGIT和FOXP3基因（调节Tregs转录活性）的表达，且残留病灶也明显减少，说明在FFX+CRT基础上联合氯沙坦，可能通过降低肿瘤细胞增殖和逆转免疫抑制微环境，延缓肿瘤进展。
氯沙坦+FFX+CRT显著降低了促进侵袭、免疫抑制相关基因表达，减少残留病灶
按照临床研究中的OS将患者进行分层（＜36个月和＞36个月）分析时，结果显示，在氯沙坦+FFX+CRT治疗的患者中，免疫抑制和侵袭相关基因的低表达，以及树突状细胞和肿瘤抑制基因的高表达，与OS改善显著相关。
在氯沙坦+FFX+CRT治疗的患者中，免疫抑制和侵袭/增殖基因的低表达与OS改善相关
研究者进一步对比了氯沙坦+FFX+CRT或FFX+CRT治疗的PDAC病灶组织，并使用免疫荧光技术对病理应答者（R）与无应答者（NR）的浸润免疫细胞类型进行定量和空间分析，发现在氯沙坦+FFX+CRT治疗患者的病灶样本中，应答者病灶FOXP3+Tregs数量明显更高，且CD8+T细胞浸润更多；而在无应答病灶中，Treg细胞存在于更靠近残留癌细胞的位置。
氯沙坦+FFX+CRT治疗可减少Treg细胞的数量，增加CD8+T细胞的浸润
FOXP3不仅是调控Treg细胞的关键转录因子，还在PDAC肿瘤细胞中表达，是患者预后不良的生物标志物，并与FOXP3+Treg细胞的数量高度相关[7]。在氯沙坦+FFX+CRT样本中无应答组中，表达FOXP3的肿瘤细胞（C-FOXP3+）数量显著增加，并与FOXP3+Tregs呈强正相关。这些结果提示，残余肿瘤病灶中Treg的高比例，可能反映了一种对机体抗肿瘤反应的持续抑制状态。
氯沙坦+FFX+CRT治疗的无应答组中，表达FOXP3的肿瘤细胞（C-FOXP3+）数量显著增加
最后，研究者比较了FFX+CRT和氯沙坦+FFX+CRT组患者血浆的细胞因子水平变化差异：随着时间的推移，联合氯沙坦治疗的患者血浆中白细胞介素-8（IL-8）和转化生长因子（TGF-β）水平显著下降，sTie2（一种与血管生成相关的受体）的水平显著降低。这些特异的分子水平改变，也一定程度可作为PDAC血管生成和肿瘤进展的生物指标。
氯沙坦+FFX+CRT治疗患者血浆中IL-8，TGF-β和sTie2的改变
总而言之，该研究表明氯沙坦与FFX+CRT联合应用，能降低促进侵袭和免疫抑制相关基因的表达，减少了FOXP3+Treg和FOXP3+肿瘤细胞数量，并增加CD8+T细胞浸润，通过重塑免疫微环境实现与化疗/放化疗的协同增效。虽然作为一项回顾性研究，相应临床试验样本量有限且未设置对照组，但该研究也有着较好的参考价值，期待这项氯沙坦老药新用的成果能尽快转化到PDAC治疗的临床实践中。
参考文献：
[1] Sideras K, Braat H, Kwekkeboom J, et al. Role of the immune system in pancreatic cancer progression and immune modulating treatment strategies [published correction appears in Cancer Treat Rev. 2014 Aug;40(7):892]. Cancer Treat Rev. 2014;40(4):513-522. doi:10.1016/j.ctrv.2013.11.005
[2] Bazhin AV, Shevchenko I, Umansky V, Werner J, Karakhanova S. Two immune faces of pancreatic adenocarcinoma: possible implication for immunotherapy. Cancer Immunol Immunother. 2014;63(1):59-65. doi:10.1007/s00262-013-1485-8
[3] Liu H, Naxerova K, Pinter M, et al. Use of Angiotensin System Inhibitors Is Associated with Immune Activation and Longer Survival in Nonmetastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2017;23(19):5959-5969. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0256
[4] Boucher Y, Posada JM, Subudhi S, et al. Addition of losartan to FOLFIRINOX and chemoradiation reduces immunosuppression-associated genes, Tregs and FOXP3+ cancer cells in locally advanced pancreatic cancer [published online ahead of print, 2023 Feb 7]. Clin Cancer Res. 2023;CCR-22-1630. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-1630
[5] Chauhan VP, Martin JD, Liu H, et al. Angiotensin inhibition enhances drug delivery and potentiates chemotherapy by decompressing tumour blood vessels. Nat Commun. 2013;4:2516. doi:10.1038/ncomms3516
[6] Murphy JE, Wo JY, Ryan DP, et al. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(7):1020-1027. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0892
[7] Wang X, Lang M, Zhao T, et al. Cancer-FOXP3 directly activated CCL5 to recruit FOXP3+Treg cells in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene. 2017;36(21):3048-3058. doi:10.1038/onc.2016.458
