被期待成为Game Changer的异体CAR-T，似乎陷入了两难境地。
(相关资料图)
从眼下的数据来看，异体CAR-T和自体CAR-T相比，无论是疗效还是持久性都还存在着一定的差距。受限于免疫排斥反应，目前的异体CAR-T只能做到低价，但做不到高效。
如果仅仅拥有价格优势，异体CAR-T的定位就显得很尬尴，在疗效上取代不了自体CAR-T，在价格上也比不过双抗。要知道，CAR-T疗法突破商业化困境、扩大可及性，首先要考虑的应该是如何增强疗效、提升临床价值的同时降本增效，而并非降低成本却让疗效打了折。
当然，我们并不能因为一时不顺就给一项技术下定义，很多突破性疗法最初的发展也并不顺利。况且，细胞疗法是大势所趋，艰难再多也须鼎力前行。
只不过，异体CAR-T要想成为Game Changer，就不能只靠低价这一个优势。
疗效之困
虽然CAR-T疗法效果卓越，但动辄百万的天价让普通人望而生畏。异体CAR-T疗法则被视为是CAR-T疗法能够飞入寻常百姓家的关键。
这不难理解，如今获批的CAR-T疗法需要“个性化定制”，制备时间长、治疗费用高。而异体CAR-T则不同，其来源于健康供体的T细胞。这类T细胞可以生成大量的异体CAR-T细胞，为患者提供现货细胞疗法，这使得它有潜力成为更符合细胞治疗商业化应用的理想手段。
致力于开发通用型同种异体的CAR-T细胞的Allogene公司曾表示，从一名健康供体中获得细胞，可以制成治疗100名癌症患者的CAR-T疗法。
理论上，异体CAR-T能完美解决自体CAR-T的价格高昂、没有现货的问题。然而，理论与现实之间鸿沟颇深。在实际临床中，异体CAR-T在疗效、持久性方面都存在着问题。
拿Allogene的异体BCMA CAR-T候选产品ALLO-715来说。2023年1月23日，Nature Medicine杂志上发表了ALLO-715用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）的1a期临床数据。具体来看，在10.2个月的随访时间里，患者的客观缓解率（ORR）为55.8%，34.9%的患者达到了效果较好的部分缓解或更好，应答的中位持续时间为9.2个月。
自体CAR-T疗法的表现如何？拿百时美施贵宝的BCMA CAR-T疗法Abecma来说，同样针对MM这一适应症，ORR达72%，完全缓解率（sCR）达28%，中位持续缓解时间为11个月；传奇生物的BCMA CAR-T疗法Carvykti，ORR更是达到98%，sCR达82.5%，在28个月的随访时间里，暂未达到中位无进展生存期。
虽然没有进行头对头临床试验，但就目前数据，异体CAR-T与自体CAR-T相比，无论是疗效还是持久性都还有一定的差距。
即便是和双抗比起来，异体CAR-T的疗效也不占优势。强生的BCMA/CD3双抗，治疗r/r MM的ORR为64%，CR为39.4%。
那么，问题是不是出在了ALLO-715自己的身上？并不是，在其他异体型CAR-T疗法的临床中，同样观察到了疗效、持久性不佳的情况。
比如，CRISPR旗下的CD19 异体CAR-T疗法CTX110，在二线治疗B细胞淋巴瘤的临床试验中，ORR为58%，CR为38%。而针对同一适应症，吉利德CD19 CAR-T在临床试验中，ORR为83%，CR为65%。
这些临床数据，说明异体CAR-T想要和自体CAR-T正面刚疗效，还需要继续修炼。
暂时难以摆平的免疫排斥
现阶段，异体CAR-T疗法研发最大的难题在于，如何避免回输的CAR-T细胞与人体内免疫细胞“互杀”的问题。
在异体CAR-T细胞进入人体后，会出现两种情况。
一种情况是，异体CAR-T细胞在人体内增殖后“反客为主”，把人体内原有组织和细胞当作入侵者，对其进行攻击。这会导致患者出现移植物抗宿主病（GvHD），轻则出现皮疹、黄疸，重则危及生命。
另一种情况则是，人体内的免疫细胞把回输的异体CAR-T细胞当作是入侵者，产生免疫排斥反应，这就会导致宿主抗移植物排斥反应（HvG）。
一旦出现HvG，患者自身T细胞介导的免疫反应就可能开始工作，导致异体CAR-T还没开始工作就被消灭了，进而影响其疗效和持久性。
针对第一种情况，还有法可解。导致这种情况发生的原因在于，T细胞上的特异性TCR受体能够针对性识别宿主细胞的抗原，从而对于外来的T细胞发生免疫排斥反应。
那么，我们只需要卸掉其识别武器TCR，即可规避掉GvHD。目前，研究人员已经可以通过ZFNs、TALENs、CRISPR/Cas9等基因编辑手段，敲除掉TCR的表达。
但是，第二种情况的解决则略显棘手。第二种情况的发生，是由于宿主细胞上的TCR识别HLA导致，但是我们目前无法直接敲除掉异体CAR-T表面的HLA。
因为表达HLA的细胞对于NK细胞来说是自己人。如果全部敲除掉HLA后，异体CAR-T细胞又会被NK细胞误认为是入侵者而杀伤。
简单来说，如何同时避免NK细胞和T细胞的杀伤，是一个难题。虽然，目前可以通过彻底清除淋巴细胞、构建工体细胞库等方式，降低人体对异体CAR-T的免疫排斥反应，但终究还是无法彻底清除免疫排斥反应。并且，有研究发现，用药物更强效的淋巴细胞清除会增加感染风险。
总的来说，解决异体CAR-T免疫排斥问题仍然长路漫漫。
这就带来了一个尴尬的问题。过去，我们讨论异体CAR-T疗法的宏伟未来的前提是，其能够在与自体CAR-T同样安全、有效的基础上，还具备价格优惠、现货的优势。
但如果考虑降低成本却让疗效打了折，异体CAR-T疗法的优势也将不那么明显。毕竟，疗效打折成本降低的目标，双抗也能做到。
当然，这并不意味着异体CAR-T没有用武之地。毕竟，它还很年轻。
异体CAR-T的方向与路
站在药品研发历史进程角度，异体CAR-T疗法所面临的波折是再正常不过的。作为一项新技术，从实验室中走出来成为一款商业成熟的产品，必定会经历多轮沉浮。
就像如今日渐成熟甚至内卷的自体CAR-T疗法，在刚刚出现时也面临着无法增殖、治疗效果不持久等问题。但是随着新技术的不断出现，CAR-T已经迭代到了第四代，曾经的问题也已经不是问题。
未来，随着技术的革新以及更多的创新手段涌现，异体CAR-T疗法的桎梏也必将被打破。事实上，已经有不少国内企业对异体CAR-T进行差异化改造，探索新的出路。
比如，亘喜生物研发了TruUCAR技术平台。这一平台采用双特异性CAR设计，一种CAR用于防御，保护CAR-T细胞不会受到免疫排斥；另一种CAR用于攻击，靶向肿瘤抗原以清除肿瘤细胞。借助该平台，亘喜生物研发了异体CAR-T产品GC027，目前产品正处于一期临床阶段。
比如，科济药业破坏了编码TCR和B2M的基因组位点，以消除TCE或HLA的表达，避免T细胞的排异反应。同时，为了避免缺乏HLA的异体CAR-T细胞被宿主的NK细胞排异，科济药业又在异体CAR-T上装载了可以识别NK细胞的NK细胞表面蛋白（NKG2A），以防止NK细胞误伤CAR-T细胞。
再比如，茂行生物选择在敲除细胞TCR的同时，选择性部分敲除HLA，而非敲掉整个HLA-1类分子。这种方式的好处是保留部分HLA，在T细胞和NK细胞排异中取得较好平衡，尽可能的降低NK和T细胞对回输的细胞排异反应。
尽管临床效果尚不可知，但它们都是对创新的尝试。上述企业之外，国内还有博生吉、北恒生物、传奇生物等多家药企对异体CAR-T进行了布局。
在未知领域，选择就如同赌博，做药更是如此。好在，赌对了受益的是全人类。
