对体内tau蛋白神经纤维缠结进行PET成像，有利于阿尔茨海默病（AD）研究、诊断、治疗和监测[1]。
有研究表明，脑脊液（CSF）tau蛋白也可作为AD病理的早期和特异性指标[2]。然而，敏感、经济和微创的AD生物标志物也是迫切需要的。
与PET或CSF标志物相比，血浆的磷酸化tau蛋白（p-tau）测定成本较低且创伤小。而且血浆p-tau217在临床前至临床疾病阶段均升高，说明血浆p-tau217具有更好的早期诊断能力[3]。此外，还有研究表明，血浆p-tau217与随后1至2年的嗅皮层和内侧颞叶tau PET测量值增加有关[4-5]。
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若血浆p-tau217能够预测未来更长时间内的tau PET，这有利于确定血浆p-tau217作为AD病理的早期标志物，也有利于临床试验在早期阶段招募患者。
近日，美国哈佛医学院附属麻省总医院Yakeel T. Quiroz团队，在著名期刊Alzheimer"s & Dementia发表重要研究[6]。
该研究团队发现，与常染色体显性阿尔茨海默病（ADAD）突变非携带者相比，认知功能未受损的ADAD突变（PSEN1E280A）携带者血浆p-tau217升高。他们还发现较高的基线血浆p-tau217水平，与平均随访7.61年后的较高淀粉样蛋白（Aβ）水平和tau PET病理负担有关，也与较差的认知功能有关。
这更有力地证明了血浆p-tau217可作为检测早期AD，并预测其进展的生物标志物，血浆p-tau217在临床实践和试验中将具有广阔的应用前景。
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接下来，我们就一起来看看这个研究是如何展开的。
本队列研究中24例PSEN1E280A突变携带者（23例Aβ病理阳性）和20例年龄、教育程度相匹配的非携带者来自同一家族，他们都被纳入了麻省总医院COLBOS（哥伦比亚-波士顿）纵向生物标志物研究队列。基线时所有纳入参与者的认知功能正常。研究人员在基线时进行血液采样，随访结束时完成神经影像学和认知记忆评估（随访间隔平均7.61年）。
研究人员首先比较了基线时参与者基本特征的组间差异（表1），发现突变携带者血浆p-tau217水平高于非携带者（W=122，P=0.005）。
表1 纳入人群的基线特性
接着，他们评估了随访结束时参与者神经影像学和认知记忆的组间差异（表2），发现在24名携带者中，随访结束时18名认知功能未受损，6名发展为轻度认知障碍（MCI）。
表2 随访神经影像学和认知数据
随后，为了评估血浆p-tau217作为早期AD生物标志物的效用，研究人员在整个人群中检验了血浆p-tau217与AD各种标志物的关联。
他们发现基线时较大的年龄与较高的血浆p-tau217水平相关（图1A），基线时较高的血浆p-tau217与随访结束时较低的MMSE得分（图1B）和延迟回忆评分（图1C）相关。
图1 整个人群中血浆p-tau217与年龄和认知功能相关
他们还发现，较高的基线血浆p-tau217与随访结束时较高的皮质Aβ PET测量值相关（图2A），也与较高的内嗅皮质（图2B）、颞下皮层（图2 C）和楔前叶（图2 D）的tau PET测量值相关。此外，研究人员还分别在突变携带者和非携带者中进行了上述分析，发现仅突变携带者的血浆p-tau217与年龄、认知功能和PET病理的相关性有统计学意义。
在校正年龄、性别和随访时间后，研究人员在整个人群中观察到一致的结果：基线血浆p-tau217与随访结束时的认知水平呈负相关，与皮质Aβ PET测量值以及内嗅皮质、颞下皮层和楔前叶的tau PET测量值呈正相关。他们也分别在突变携带者和非携带者中进行了上述校正，并没有得到一致的结果，这可能是样本量偏小的原因。
他们还发现将Aβ作为协变量时，血浆p-tau217与tau PET之间无显著相关性，但与认知的负相关仍显著。
图2 整个人群中血浆p-tau217与PET病理的相关性
最后，研究人员在突变携带者和随访结束时认知正常的突变携带者中，探索血浆p-tau217与全脑Aβ和tau PET之间的关系。
他们发现在突变携带者中，血浆p-tau217与额叶、外侧颞叶、顶叶和压部后皮质的Aβ负荷呈正相关；血浆p-tau217与tau PET的相关性在颞叶和顶叶最强，与突变携带者早期tau蛋白积累的已知解剖结构一致（图3A）。当研究人员将分析限于认知功能正常的突变携带者时，发现血浆p-tau217主要与左外侧颞叶皮质的Aβ和tau PET相关（图3B）。
图3 突变携带者和随访后认知正常的突变携带者中血浆p-tau217与全脑Aβ和tau PET之间的关系
在校正年龄、性别和随访时间后，研究人员发现在突变携带者中上述结果有所减弱，但p-tau217和tau PET之间的关系与未校正的结果相似。他们在随访结束时认知正常的突变携带者中也进行了上述校正，发现校正后的结果没有统计学意义。同样，他们将皮质Aβ作为协变量，发现在突变携带者中减弱了结果的相关性，而在认知未受损的携带者中结果并没有统计学意义。
总的来说，本研究证明了血浆p-tau217和PET病理以及认知功能指标之间的相关性，表明了血浆p-tau217的基线水平可预测PSEN1E280A携带者随后的Aβ和tau水平以及认知表现。
这一研究结果有力地证明了血浆p-tau217可作为早期AD的微创诊断标志物，由于测定成本较低，且创伤小、易于在人群中开展，有望推动AD的早期筛查和诊断。
参考文献：
[1]. Chandra A, Valkimadi P, Pagano G, Cousins O, Dervenoulas G, Politis M. Applications of amyloid, tau, and neuroinflammation PET imaging to Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment.Hum Brain Mapp. 2019;40(18):5424-5442.
[2]. Bjerke M, Engelborghs S. Cerebrospinal fluid biomarkers for early and differential Alzheimer’s disease diagnosis. J Alzheimers Dis JAD. 2018;62(3):1199-1209.
[3]. Thijssen EH, La Joie R, Strom A, et al. Plasma phosphorylated tau 217 and phosphorylated tau 181 as biomarkers in Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration: a retrospective diagnostic performance study. Lancet Neurol. 2021;20(9):739-752.
[4]. Janelidze S, Berron D, Smith R, et al. Associations of plasma phospho-tau217 levels with tau positron emission tomography in early Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2021;78(2):149-156.
[5]. Leuzy A, Smith R, Cullen NC, et al. Biomarker-based prediction of longitudinal tau positron emission tomography in Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2022;79(2):149-158.
[6]. Aguillon, D,Langella, S,Chen, Y, etal.Plasma p-tau217 predicts in vivo brain pathology and cognition in autosomal dominant Alzheimer"s disease.Alzheimer"s Dement.2022;1-10.
