肝细胞癌是肝癌的主要组织学类型，占原发性肝癌病例的75%-85%，在人类癌症死亡率中排名第二。大多数肝细胞癌患者在晚期才被确诊，因此存活率很低。与此同时，治疗肝癌的方法也是有限的。索拉非尼是治疗肝癌10年来唯一的一线治疗药物，因为它可以提高晚期肝癌患者的存活率。
在过去的几年里，外科手术方法和系统的药物治疗已经开发出来。例如，舒尼替尼和布列凡尼等抗血管生成药物已被批准作为索拉非尼的补充药物。然而，肝癌患者的总体存活率仍然很低，肝癌的早期诊断一直是一个重大挑战。因此，早期诊断标记物和基于机制的治疗方法的发展是至关重要的，需要进一步研究。
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图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01719-9
近日，来自中国农业大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“A novel polypeptide encoded by the circular RNA ZKSCAN1 suppresses HCC via degradation of mTOR”的文章，该研究结果表明，一种新的由CircZKSCAN1编码的多肽在PI3K/AKT/mTOR通路上发挥肿瘤抑制作用，并通过mTOR的泛素化而增强肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。这些发现表明，CircZKSaa有可能成为肝癌治疗的治疗靶点和生物标志物。
HSA_CIRC_0001727(CircZKSCAN1)是一种通过海绵吞噬microRNA而与肿瘤相关的CircRNA。有趣的是，研究者发现CircZKSCAN1在肝脏中编码一种分泌肽(CircZKSaa)。本研究旨在阐明CircZKSaa在肝细胞癌进展调控中的潜在作用及其分子机制。
研究者对CircRNA图谱数据(RNA-seq数据GSE143233和GSE140202)进行了重新分析，并选择CircZKSCAN1进行进一步研究。质谱学、多聚体分离分析、双荧光素酶报告等一系列实验表明，CircZKSCAN1编码CircZKSaa。
研究者通过对CircZKSaa裸鼠体内细胞增殖、细胞凋亡和成瘤性的检测，探讨CircZKSaa的功能。从机制上讲，通过免疫沉淀分析、质谱分析和免疫荧光染色分析，证实了肝癌组织中CircZKSaa和mTOR之间的关系。
受体工作特性(ROC)分析表明，CircZKSCAN1编码的分泌肽CircZKSaa可能是肝细胞癌组织的潜在生物标志物。通过一系列实验，研究者发现CircZKSaa抑制了肝癌的进展，并使肝癌细胞对索拉非尼增敏。
从机制上讲，研究者发现CircZKSCAN1在肝癌中对microRNA的海绵作用很弱，而CircZKSaa的过表达促进了FBXW7与哺乳动物靶标雷帕霉素(MTOR)的相互作用，促进了mTOR的泛素化，从而抑制了PI3K/AKT/mTOR通路。此外，研究者还发现在索拉非尼处理的肝癌细胞中cicZKSCAN1的高表达受QKI-5的调控。
CircZKSaa促进肿瘤细胞凋亡
图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01719-9
综上所述，本研究表明，CircZKSCAN1编码了一种新的多肽-CircZKSaa，该多肽在索拉非尼处理后被QKI-5上调，从而增加了肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。过表达CircZKSaa通过FBXW7介导的mTOR降解抑制肝癌细胞系的增殖。综上所述，CircZKSaa可能作为一种可行的潜在生物标志物和治疗靶点用于肝癌的治疗。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Runjie Song et al. A novel polypeptide encoded by the circular RNA ZKSCAN1 suppresses HCC via degradation of mTOR. Mol Cancer. 2023 Jan 23;22(1):16. doi: 10.1186/s12943-023-01719-9.
