阿尔茨海默病（AD）是一种全球范围内患病人口较多的神经退行性疾病。
自发病起，患者的认知功能会逐渐衰退，病理表现为大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）的累积、过度磷酸化的tau蛋白导致的神经纤维缠结以及神经炎症。
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cGAS-STING通路是哺乳动物细胞检测外源DNA，并激活先天免疫反应的重要通路。它在缺血性脑损伤、帕金森病、亨廷顿病、脊髓侧索硬化症等神经疾病的发生发展中有重要作用，但是，cGAS-STING通路是否参与AD仍不清楚。
近日，由中国科学院昆明动物研究所的曾健雄和美国南加州大学的赵振领衔的研究团队，在国际顶尖杂志《自然·衰老》发表关于cGAS-STING通路参与AD的最新研究成果[1]。
他们发现在人类AD患者和衰老小鼠大脑中，cGAS与细胞质中的双链DNA结合，激活cGAS-STING通路，而敲除Cgas可以抑制AD模式小鼠的Aβ累积、神经炎症以及认知衰退。
他们还发现，STING抑制剂H-151可以显著抑制AD模式小鼠大脑中cGAS-STING通路的激活，抑制AD病理进程。
总的来说，这项研究揭示了先天免疫通路cGAS-STING和AD之间的重要联系，靶向cGAS-STING通路有潜力发展成为治疗AD的有效措施。谢小春、马官芹、李晓红是该论文的共同第一作者。
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已有研究发现，Aβ可以造成线粒体DNA（mtDNA）的氧化损伤，并导致双链DNA断裂（DSB），从而可能促进mtDNA释放到细胞质中[2, 3]。
一旦双链DNA（dsDNA）mtDNA被释放到细胞质中，就会激活cGAS-STING通路，促进干扰素和炎症细胞因子的表达，激活免疫反应。。
为了验证Aβ是否会导致cGAS-STING通路的激活，研究人员分离了2个月大（Aβ还未开始累积）和6个月大（Aβ已经开始累积）的野生型和AD模式小鼠大脑细胞的细胞质组分。结果发现，虽然2个月大时，AD模式小鼠与野生型小鼠大脑的细胞质中的mtDNA（cmtDNA）含量没有差别，但是6个月大时，AD模式小鼠大脑中cmtDNA含量显著高于野生型小鼠。
并且，临位标记实验（PLA）结果表明，6个月大时，相比于野生型小鼠，AD模式小鼠大脑中cGAS和dsDNA的互作增强了4倍以上。此外，在人类中也发现了类似的结果，AD患者的下丘脑中cGAS和dsDNA互作比健康人更强。
此外，在AD患者和衰老小鼠大脑中，STING、TBK1、IRF3的磷酸化水平都显著提升，提示cGAS-STING通路被激活。
因此，在衰老小鼠以及AD患者大脑中，cGAS与细胞质中的dsDNA结合，激活cGAS-STING通路。
AD激活cGAS-STING通路
那么cGAS-STING通路在AD中发挥什么功能呢？
为了研究这个问题，他们构建了敲除Cgas的AD模式小鼠，发现敲除Cgas后大脑中的Aβ水平显著下降，并且认知功能得到了显著改善，Aβ斑块附近的小胶质细胞比例也更高。
因此，以上结果说明，Cgas缺失可以促进小胶质细胞清除Aβ，改善AD相关认知衰退。
敲除Cgas可以降低Aβ，改善认知衰退
大脑中有许多种细胞类型，为了研究cGAS-STING通路在不同细胞中的作用，他们分别培养了原代小胶质细胞、神经元细胞和星形胶质细胞，并用人源Aβ42肽段进行处理，结果发现在这些细胞中，cmtDNA、2‘3’-cGAMP水平上升，说明Aβ可以激活这些细胞中的cGAS-STING通路。
但是他们只在小胶质细胞中检测到了干扰素-β（IFN-β）水平的升高，并且包括白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1α在内的炎症因子水平也显著升高，而敲除Cgas之后，这些炎症因子水平都显著降低。
值得注意的是，激活的小胶质细胞分泌的TNF-α和IL-1α可以将星形胶质细胞转变成具有神经毒性的A1型星形胶质细胞。
于是，他们从6个月大的小鼠大脑分离出星形胶质细胞，并进行了转录组分析，结果显示，在缺失Cgas的AD模式小鼠的星形胶质细胞中，神经毒性A1型特异基因的表达有显著的下调，而神经保护性A2型特异基因的表达没有明显变化。
因此，以上结果表明，缺失Cgas的小胶质细胞可以抑制神经毒性A1型星形胶质细胞，从而保护大脑免受Aβ毒害。
缺失Cgas的小胶质细胞可以抑制A1型星形胶质细胞
那么，是否可以通过药物抑制cGAS-STING通路保护大脑免受AD损害呢？
他们分别用cGAS抑制剂RU.521和STING抑制剂H-151开展了体外实验，发现cGAS抑制剂和STING抑制剂确实可以保护神经元免受Aβ毒害。
接下来，他们进行了体内验证，在3个月大的AD模式小鼠腹腔中注射STING抑制剂H-151，发现可以显著减少大脑中Aβ水平，降低激活的小胶质细胞和星形胶质细胞数量，而不影响神经元数量。
因此，抑制cGAS-STING通路可以有效抑制AD的病理进程。
抑制cGAS-STING通路有效降低Aβ水平
总的来说，这项研究发现，衰老小鼠和AD患者大脑中，cGAS-STING通路会被激活，并促进AD的病理进程，敲除Cgas或者抑制cGAS-STING通路可以抑制AD病理进程。
该研究为干预AD提供了一个新的思路和靶点，抑制cGAS-STING通路可能会成为一种新的AD治疗措施。
参考文献：
1.Xie, X., et al., Activation of innate immune cGAS-STING pathway contributes to Alzheimer’s pathogenesis in 5×FAD mice. Nature Aging, 2023.
2.Bozner, P., et al., The amyloid beta protein induces oxidative damage of mitochondrial DNA. J Neuropathol Exp Neurol, 1997. 56(12): p. 1356-62.
3.Suberbielle, E., et al., Physiologic brain activity causes DNA double-strand breaks in neurons, with exacerbation by amyloid-β. Nat Neurosci, 2013. 16(5): p. 613-21.
