免疫检查点阻断(ICB)抗体，如抗PD-1和抗CTLA4，已经改变了许多类型癌症的治疗格局。尽管取得了这一显著成就，但ICB疗法的应答率相对较低，只有一小部分患者能从治疗中受益。最近的研究比较了PD-1反应性黑色素瘤和无反应性黑色素瘤样本的突变特征，确认了干扰素信号在控制ICB反应中的关键作用。
在用PD-1抗体处理的免疫活性小鼠中进行的体内CRISPR文库筛选也得出了类似的结论。这些发现表明，激活肿瘤细胞固有的干扰素信号可以加强免疫检查点阻断治疗，为开发干预方法扩大ICB的应用提供了线索。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638333/
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近日，来自新加坡国立大学的研究者们在Cancer research杂志上发表了题为“Targeting RNA exonuclease XRN1 potentiates efficacy of cancer immunotherapy”的文章，该研究发现为开发XRN1抑制剂并探索其与癌症免疫治疗相结合的潜在临床应用提供了分子基础。
尽管免疫检查点阻断(ICB)治疗取得了显著的临床疗效，但应答率相对较低，只有一小部分患者能从治疗中受益。异常的RNA积聚可以介导干扰素信号并刺激免疫反应，提示靶向RNA降解机制可能使肿瘤细胞对免疫治疗敏感。考虑到这一点，研究者确定了一种RNA外切核酸酶XRN1，作为抑制RNA衰退和刺激抗肿瘤免疫的潜在治疗靶点。
沉默XRN1抑制了同基因免疫活性小鼠的肿瘤生长，并增强了免疫治疗效果，而沉默XRN1本身并不影响免疫缺陷小鼠的肿瘤生长。从机制上讲，XRN1缺失激活了干扰素信号和病毒防御途径；这两条途径在调节免疫逃避方面都起着决定性的作用。异常RNA传感信号蛋白(RIG-I/MAV)介导了干扰素基因的表达，因为它们中的每一个缺失都会钝化XRN1沉默细胞中抗病毒/干扰素信号的上调。
对泛癌CRISPR筛查数据的分析表明，XRN1沉默触发的干扰素信号是一种普遍现象，提示XRN1沉默的作用可能扩展到多种类型的癌症。总体而言，XRN1缺失触发了异常的RNA介导的干扰素信号，突显了异常RNA传感通路在调节免疫反应中的重要性。
XRN1缺失增强肿瘤组织中免疫细胞的侵袭
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36638333/
综上所述，研究者发现XRN1的缺失触发了一个强烈的异常--RNA介导的干扰素信号，并显著增强了免疫治疗的效果。本研究强调了异常RNA传感通路在肿瘤细胞内源性免疫反应中的重要性，为开发XRN1抑制剂并探索其在肿瘤免疫治疗中的潜在临床应用提供了分子基础。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Xue-Bin Ran et al. Targeting RNA exonuclease XRN1 potentiates efficacy of cancer immunotherapy. Cancer Res. 2023 Jan 13;CAN-21-3052. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-3052.
