肝细胞癌已发展成为肿瘤相关死亡的第三大原因，并已成为世界第六大常见肿瘤类型。据统计，2020年全球新增肝癌患者90.5677人，新增肝癌死亡83.018万人。肝炎病毒感染、黄曲霉毒素、酒精和脂肪生成是肝细胞癌形成过程中的主要危险因素。
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尽管肝癌的诊断和治疗方法一直在发展，但手术切除和肝移植仍然是最有效的治疗方法。作为一种高度侵袭性的肿瘤，肝细胞癌在发生过程中经常发生静脉侵犯、肝内转移和远处转移，是导致高复发率和死亡率的主要原因。因此，探索新的肝细胞癌治疗和诊断靶点具有重要意义。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36581319/
近日，来自南京大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Squalene epoxidase promotes hepatocellular carcinoma development by activating STRAP transcription and TGF-β/SMAD signalling”的文章，该研究揭示了Sqle通过激活转化生长因子-β/SMAD信号通路，成为肝癌发生发展中的一个新的癌基因。靶向Sqle可能在肝癌的药物开发和治疗中有用。
角鲨烯环氧酶(Sqle)是参与胆固醇生物合成的关键酶，但越来越多的证据也表明Sqle在某些类型的恶性肿瘤中异常表达，尽管其潜在的机制仍不清楚。
研究者应用生物信息学分析和RNA测序技术检测临床肝细胞癌差异表达基因。采用四甲基偶氮唑蓝、集落形成、AnnexinV-FITC/PI、EDU、创面愈合、Transwell、Western印迹、qRT-PCR、IHC、F-肌动蛋白、RNA测序、双荧光素酶报告和H&E染色等方法，研究苦参灵的药理作用及其可能机制。
Sqle在肝细胞癌中的表达呈特异性升高，与不良的临床预后相关。在体内外实验中，参参乐均能显著促进肝癌的生长、上皮-间充质转化和转移。序列测定和功能实验表明，SQLE的促肝癌作用与激活转化生长因子-β/SmadD信号密切相关，但SqLE对转化生长因子-β/SmAD信号通路的刺激作用和肝癌的发生发展依赖于STAP。
在肝细胞癌中，SqLE的表达与STRAP有很好的相关性，而且SqLE甚至在AP-2α的介导下转录上调了STRAP基因的表达，从而放大了转化生长因子-SmAD/SMAD信号通路。最后，作为SQLE的化学抑制剂，NB-598显著抑制了肝癌细胞的生长和肿瘤的发展。
Sqle基因敲除对C57BL/6小鼠肿瘤的抑制作用
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在本研究中，研究者描述了Sqle在肝癌发生发展中的一个新的作用，即Sqle是一种由丝氨酸/苏氨酸激酶STRAP介导的肝癌转化生长因子-β/SMAD信号的强激活剂。此外，Sqle激活转化生长因子-β/SMAD是肝细胞癌的早期事件，发生在PTEN失活的上游。综上所述，NB-598靶向Sqle酶活性或其蛋白表达在肝癌治疗中具有潜在的应用前景。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Zhirui Zhang et al. Squalene epoxidase promotes hepatocellular carcinoma development by activating STRAP transcription and TGF-β/SMAD signalling. Br J Pharmacol. 2022 Dec 29. doi: 10.1111/bph.16024.
