骨肉瘤是一种罕见的骨形成恶性肿瘤，主要影响儿童和青少年。长骨干骺端是骨中最活跃的部位，也是骨肉瘤生长的主要部位。虽然仅占儿童和青少年癌症的大约5%，但它对儿童癌症死亡率有重大影响。
骨肉瘤的标准治疗包括手术和化疗。20世纪化疗的出现使新辅助化疗和辅助化疗得以实施。这将骨肉瘤患者的总存活率从20%提高到约70%。然而，这并没有改善确诊时存在大转移的患者或复发患者的预后。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36632464/
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近日，来自上海交通大学附属第六人民医院的研究者们在Int. J. Biol. Sci杂志上发表了题为“Ebastine exerts antitumor activity and induces autophagy by activating AMPK/ULK1 signaling in an IPMK-dependent manner in osteosarcoma”的文章，该研究揭示了依巴斯汀的临床应用潜力提供了洞察，这可能是一种新的潜在的治疗骨肉瘤的候选药物。
大量研究证实，抗炎药除了能干扰肿瘤炎症环境外，还能直接增加肿瘤细胞的凋亡率和对常规治疗的敏感性，减少肿瘤的侵袭和转移，使其成为肿瘤治疗的有效候选药物。在本研究中，研究者首先使用高通量筛选，并筛选出一种用于骨肉瘤治疗的化合物候选药物依巴斯汀(一种H1-组胺受体拮抗剂)。
细胞活力分析、集落形成实验、伤口愈合实验和Transwell实验表明依巴斯汀在骨肉瘤细胞中具有抗肿瘤作用。此外，依巴斯汀在体内外对细胞周期的阻滞、转移的抑制、细胞的凋亡和自噬的诱导都有明显的作用。从机制上，研究者观察到依巴斯汀治疗通过激活骨肉瘤细胞中的AMPK/ULK1信号来触发促凋亡的自噬。
AMPK抑制剂多索吗啡逆转依巴斯汀诱导的细胞凋亡和自噬。更重要的是，研究者发现在骨肉瘤细胞中，IPMK与AMPK相互作用，并作为AMPK蛋白的正向调节因子发挥作用。一项救援研究表明，依巴斯汀诱导的自噬和AMPK/ULK1信号通路的激活可被IPMK基因敲除逆转，表明依巴斯汀的活性是IPMK依赖的。研究者提供的实验证据表明依巴斯汀在骨肉瘤中具有抗肿瘤活性，并通过激活AMPK/ULK1信号通路促进自噬，该信号通路是IPMK依赖的。
依巴斯汀在体内通过IPMK/AMPK/ULK1信号通路发挥抗肿瘤作用
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这些结果表明依巴斯汀(组胺H1受体拮抗剂)对骨肉瘤具有抗肿瘤作用。依巴斯汀通过激活依赖于IPMK的AMPK/ULK1信号通路发挥抗肿瘤和促进自噬的作用。本研究结果为依巴斯汀的临床应用潜力提供了洞察，并表明依巴斯汀可能是治疗骨肉瘤患者的一种新的候选药物。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Zhen Pan et al. Ebastine exerts antitumor activity and induces autophagy by activating AMPK/ULK1 signaling in an IPMK-dependent manner in osteosarcoma. Int J Biol Sci. 2023 Jan 1;19(2):537-551. doi: 10.7150/ijbs.69541.
