血管平滑肌细胞(VSMCs)表现出显著的灵活性，使它们能够适应(或失调)一系列不同的病理生理条件。正常情况下，完全分化的VSMCs通过退出细胞周期并产生肌肉相关分子来执行血管的节律性收缩/扩张，从而对血管活性物质做出反应，从而采用收缩表型。
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然而，在通常被称为表型调制(PM)的过程中，VSMC可以在几种不同的形态和功能状态之间切换。PM被认为是血管损伤的关键因素，导致许多人类疾病的发病，包括动脉粥样硬化、主动脉瘤和肺动脉高压。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102586
近日，来自南京医科大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“MKL1 fuels ROS-induced proliferation of vascular smooth muscle cells by modulating FOXM1 transcription”的文章，该研究数据表明，氧化还原敏感的MKL1磷酸化开关激活FOXM1转录，并介导ROS刺激血管平滑肌增殖。靶向MK-2/MKL1/FOXM1轴可能是治疗再狭窄的合理途径。
活性氧簇(ROS)通过刺激血管平滑肌细胞(VSMC)增殖，促进血管损伤和新生内膜的形成。然而，潜在的转录机制并不完全清楚。在本研究中，研究者报道了在经典的血管损伤模型中，血管平滑肌细胞特异性的MKL1缺失抑制了新生内膜的形成。
同样，CCG-1423抑制MKL1活性的药物类似地缓和了小鼠的新生内膜形成。在血管平滑肌细胞中过表达具有结构性活性的MKL1以一种ROS依赖的方式促进增殖。相反，MKL1缺失或抑制可抑制VSMC的增殖。基于PCR阵列的筛选确定叉头盒蛋白M1(FOXM1)是MKL1的直接靶点。MKL1与E2F1相互作用，激活FOXM1表达。
相应地，FOXM1缺失可改善MKL1依赖的VSMC的增殖。ROS通过MK2诱导MKL1磷酸化是其与E2F1相互作用并随后激活FOXM1的关键。更重要的是，在再狭窄患者的动脉标本中，FOXM1的表达与VSMC的增殖呈正相关。
机制总结图
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102586
综上所述，本研究的数据揭示了一个以前未知的MK2-MKL1-FOXM1轴，它作为一个氧化还原敏感的开关来调节VSMC的增殖和新生内膜的形成。鉴于MK2抑制剂和FOXM1抑制剂在模型动物中均显示出高效阻断新生内膜形成的结果，本研究结果为靶向MK2-MKL1-FOXM1轴是预防再狭窄的可行的治疗方法提供了新的理论基础。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Teng Wu et al. MKL1 fuels ROS-induced proliferation of vascular smooth muscle cells by modulating FOXM1 transcription. Redox Biol. 2023 Feb; 59:102586. doi: 10.1016/j.redox.2022.102586.
