经过几十年的发展，免疫治疗方案已经逐步完善，近年来发展最快的治疗方案之一是PD-1/PD-L1疗法。免疫检查点是免疫细胞上表达的一系列分子，可以调节免疫细胞的激活程度。它们在对抗自身免疫和抑制免疫细胞过度激活方面发挥着重要作用，而PD-1/PDL1是最重要的检查点分子之一。
PD-1/PD-L1通过下调免疫系统对人类细胞的反应和抑制T细胞的炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受性。肿瘤细胞可以表达PD-L1，通过这种机制实现免疫逃逸，避免被T细胞杀伤。通过抑制PD1/PD-L1轴，T细胞攻击肿瘤细胞的能力可以恢复，从而治愈癌症。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.04.007
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近日，来自中国药科大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Novel phthalimides regulating PD-1/PD-L1 interaction as potential immunotherapy agents”的文章，该研究数据表明，P39是一种很有前途的针对PD-1/PD-L1轴的小分子化学抑制剂，并有可能提高T细胞的免疫治疗效果。
程序性细胞死亡1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)已成为肿瘤免疫治疗最有前景的免疫检查点靶点之一。尽管小分子抑制剂比抗体具有固有的优势，但小分子抑制剂的发现已经落后于抗体药物。
基于小分子抑制剂与PD-L1蛋白的对接研究，将抑制剂的化学连接链从柔性链改为芳香环，可以提高其与PD-L1蛋白的结合能力，这是以前没有报道的。通过合理的结构设计，合成了一系列新型邻苯二甲酰亚胺衍生物。
P39被认为是活性最好的抑制剂，不仅能抑制PD-1/PD-L1的相互作用，还能增强免疫细胞对癌细胞的杀伤效果。共晶实验表明，P39诱导了PD-L1蛋白的二聚化，从而阻断了PD1/PD-L1的结合。此外，P39表现出良好的安全性，LD50>5000 mg/kg，并通过促进CD8-T细胞激活而显示出显著的体内抗肿瘤活性。
Pd-L1/P39络合物的共晶结构
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.04.007
本研究以Pd-1/Pd-L1与BMS202的结合模型为基础，合理设计合成了一系列邻苯二甲酰亚胺衍生物。通过系统的构效关系研究，进一步探索了用刚性芳环取代柔性醚链作为连接物来提高与PD-L1蛋白结合强度的可能性。大多数新的衍生物都表现出很强的抑制PD-1和PD-L1之间的蛋白质相互作用的能力。
其中，P39是最有前景的小分子抑制剂，其IC50值为8.9nmol/L，细胞毒性评价表明，这些化合物对肿瘤细胞基本无毒。通过体外抑制活性和细胞毒性研究，P39被确认为进一步评估的首选候选。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Chengliang Sun et al. Novel phthalimides regulating PD-1/PD-L1 interaction as potential immunotherapy agents. Acta Pharm Sin B. 2022 Dec;12(12):4446-4457. doi: 10.1016/j.apsb.2022.04.007.
