《生物精神病学》：首次直接证实抑郁症患者存在5-HT释放障碍！ 每日速读

抑郁症是最常见的精神障碍之一，但抑郁症患者的管理却是临床中的一个大问题，仅有不到一半的患者对抗抑郁药有反应，而高达70%的患者未能实现完全缓解[1, 2]。为了开发更有效的治疗策略，了解疾病的潜在发病机制至关重要。

目前，科学家们认为抑郁症的发病机制主要为中枢神经系统突触间隙单胺类神经递质（如5-羟色胺[5-HT]、去甲肾上腺素和多巴胺）的浓度降低或功能缺陷所致[3]，大多数的抗抑郁药，包括三环类药物（TCA）、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和血清素再摄取抑制剂（SSRI和SNRI），也都是基于“单胺假说”而设计[4]，其临床有效性从侧面支持了这一假说至少可以部分解释抑郁症的发病机制。

然而，迄今为止抑郁症患者大脑中低5-HT状态的证据均是基于对5-HT的间接评估，由于缺少直接证据，导致血清素假说受到一些学者的质疑。因此，更直接地评估人脑中的5-HT水平对了解其在抑郁症中的作用十分重要，并有可能被用作预测相关药物治疗反应的依据。

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近日，来自英国帝国理工学院David Erritzoe团队在17名严重抑郁发作（MDE）和20名健康对照（HC）人群中，使用5-HT2A受体（5-HR2A-R）激动剂——^[11C]Cimbi-36，一种PET放射配体，首次对抑郁症患者大脑5-HT释放能力进行了直接评估，证明了MDE患者的5-HT释放能力明显低于正常人群，为抑郁症中5-HT功能障碍提供了明确的证据，相关研究成果发表于《生物精神病学》杂志[5]。

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^[11C]Cimbi-36是新的5-HT2A-R PET放射性配体，可与5-HT竞争性结合5-HT2A-R[6]。在一项人类研究中，David Erritzoe团队已证明了在给予促5-HT释放剂右旋安非他明后，健康志愿者的额叶皮层中^[11C]Cimbi-36的结合明显减少[6]。

在本研究中，使用右旋安非他明（中枢兴奋剂，可促进5-HT分泌）后，HC组额叶^[11C]Cimbi-36的不可置换结合力（BP_ND）相比于给药前显著降低（1.04±0.31 vs 0.87±0.24，p< 0.001），而在MDE中BP_ND则没有明显改变（0.97±0.25 vs 0.92±0.22），MDE组的ΔBP_ND显著低于HC组（6.5±20% vs 15±14%，p＜0.05）。

研究人员认为，在给予右旋安非他明（可诱导5-HT、多巴胺和去甲肾上腺素的释放）后，^[11C]Cimbi-36的BP_ND降低主要是由于突触间隙内5-HT的增加，因为右旋安非他明对5-HR2A-R的亲和力小到可以忽略不计，而^[11C]Cimbi-36对5-HR2A-R的亲和力比多巴胺和去甲肾上腺素要高1000倍。因此，右旋安非他明诱导的^[11C]Cimbi-36的BP_ND减少可直接反映5-HT的释放能力。

为了比较MDE患者和正常人群的5-HT释放能力，研究人员从牛津大学和伦敦国王学院附属的专业医疗机构中招募了17名近期未接受抗抑郁药治疗的成年MDE患者（平均年龄44岁，3名女性，汉密尔顿抑郁评定量表[HAM-D]：21±4）。在这17名MDE患者中，12人患有原发性的重度抑郁障碍（MDD），5人是在患有帕金森病的情况下被诊断为抑郁症（MDPD）。

同时，研究人员还招募了20名HC人群（平均年龄为32岁，3名女性）。

研究人员首先对MDE患者和HC人群进行了基线的PET扫描，并使用多线性分析得出^[11C]Cimbi-36的区域总分布量（VT），进而通过对感兴趣区（ROI，图像的某一个特定区域）和参照区（本研究中为小脑）的VT进行计算得出ROI的基线BP_ND。紧接着，在给予右旋安非他明（0.5mg/kg）3小时后再次进行PET扫描，再次计算出ROI的给药后BP_ND，并由此得出ΔBP_ND（ΔBP_ND=1-给药后BP_ND/基线BP_ND），即5-HT的释放能力。

基线的PET扫描显示，MDE患者和HC人群^[11C]Cimbi-36的BP_ND区域分布与之前健康志愿者的结果一致，在整个皮层区域都有较高的结合分布。

在几乎所有的分析区域中，年龄和基线BP_ND之间均存在着负相关联系。在对年龄进行校正后，除了颞叶（MDE组与HC组相比显示出更高的基线BP_ND），在任何ROI中都没有观察到MDE患者和HC人群基线BP_ND的组间差异。

研究人员发现，总的来说，相比于给予右旋安非他明后，HC人群在基线时额叶的BP_ND更高（1.04±0.31 vs 0.87±0.24，p＜0.001）。而在MDE组，基线和给予右旋安非他明后的BP_ND没有统计学上的显著差异。在MDE组的亚组分析和其他ROI中也观察到类似现象。

MDE患者和HC人群基线和给予右旋安非他明后脑部^[11C]Cimbi-36的BPND

用于反映5-HT释放能力的ΔBP_ND结果显示，相比于HC人群，MDE患者的ΔBP_ND明显较低（15.0±14.4% vs 6.5±13.1%，P＜0.05）。MDE患者各亚组与HC人群的比较分析显示出类似的趋势，HC组和MDD组之间ΔBP_ND有明显的差异（15.0±14.4% vs 7.7±12.6%，P＜0.05），但HC组和MDPD组之间ΔBP_ND差异不明显（15.0±14.4% vs 3.9±15.4），这可能是因为MDPD组的样本量较小（n=5）所致。其他的皮质ROI的组间ΔBP_ND差异没有明显统计学差异。

这些结果表明相比于HC人群，MDE患者额叶的5-HT释放能力明显更差。

MDE患者亚组与HC人群的额叶ΔBP_ND比较分析

此外，研究结果还显示，基线时的额叶BP_ND与ΔBP_ND大小之间没有明显的关系，年龄和右旋安非他明血浆浓度与ΔBP_ND之间也没有明显联系。

研究人员还评估了ΔBP_ND与抑郁症症状之间的关系。无论是MDE组整体，还是各个MDE亚组，在任何ROI中，HAM-D抑郁评分和ΔBP_ND之间均没有明显关联，HAM-D抑郁评分与基线^[11C]Cimbi-36的BP_ND之间也没有明显的相关性。

最后，研究人员分析了给予右旋安非他明后的主观药物效应（通过视觉模拟评分法[VAS]进行评价）是否会对结果产生影响。研究结果表明，在给予右旋安非他明后，HC组报告的主观药物效应为29±17%，而MDE组为35±28%，两组之间无明显差异，且右旋安非他明的血浆浓度与主观药物效应之间没有明显关系。

总的来说，本研究通过^[11C]Cimbi-36 PET扫描结合右旋安非他明评估了MDE患者与HC人群的5-HT释放能力，首次直接证明了MDE患者的5-HT释放能力要比健康人群低，这与“单胺假说”相吻合，为抑郁症患者中5-HT功能障碍提供了明确的证据。

该研究也有一定的缺陷，如病例数较少以及未显示出5-HT释放能力的降低与抑郁症症状之间的关系，这些将需要更多的病例来进行更进一步的研究，以揭示5-HT释放能力与抑郁症之间的关系。

参考文献

1.Gartlehner G, Hansen RA, Morgan LC, Thaler K, Lux L, Van Noord M, Mager U, Thieda P, Gaynes BN, Wilkins T et al: Comparative benefits and harms of second-generation antidepressants for treating major depressive disorder: an updated meta-analysis. Ann Intern Med 2011, 155(11):772-785.

2.Global Burden of Disease Study C: Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015, 386(9995):743-800.

3.Delgado PL: Monoamine depletion studies: implications for antidepressant discontinuation syndrome. J Clin Psychiatry 2006, 67 Suppl 4:22-26.

4.Blier P: Neurobiology of depression and mechanism of action of depression treatments. J Clin Psychiatry 2016, 77(3):e319.

5.Erritzoe D, Godlewska BR, Rizzo G, Searle GE, Agnorelli C, Lewis Y, Ashok AH, Colasanti A, Boura I, Farrell C et al: BRAIN SEROTONIN RELEASE IS REDUCED IN PATIENTS WITH DEPRESSION: A [11C]Cimbi-36 PET STUDY WITH A D-AMPHETAMINE CHALLENGE. Biological Psychiatry 2022.

6.Finnema SJ, Scheinin M, Shahid M, Lehto J, Borroni E, Bang-Andersen B, Sallinen J, Wong E, Farde L, Halldin C et al: Application of cross-species PET imaging to assess neurotransmitter release in brain. Psychopharmacology (Berl) 2015, 232(21-22):4129-4157.