肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国恶性肿瘤中死亡率排名第二，其中肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要病理类型，约占90%[1,2]。目前，手术切除仍然是HCC根治性治疗的主要手段，但HCC患者手术切除后的复发率可达70%-80%[2]，对预后有极大的不利影响。
HCC中微血管侵犯（MVI）的发生率约为30%-50%，多项研究证实，MVI是HCC术后早期复发的高危因素[3]，尽管有各种辅助治疗尝试降低复发率、延长总生存期（OS），但对于存在MVI的HCC患者，术后辅助治疗策略在全球范围内仍未达成共识。因此，改善存在MVI的HCC患者的预后是一项重大挑战[4]。
既往研究显示治疗晚期HCC患者时，肝动脉灌注化疗（HAIC）比全身化疗有更高的反应率、更长的OS和可耐受的毒性[5,6]，但HAIC在肝癌术后辅助治疗，尤其是合并MVI等高危因素的HCC术后辅助治疗中疗效如何，目前仍处于探索阶段。
(相关资料图)
近日，中山大学肿瘤防治中心肝脏外科郭荣平教授、韦玮教授团队牵头，联合国内5家中心共同完成了一项针对存在MVI的HCC患者，术后给予辅助性FOLFOX方案肝动脉灌注化疗（FOLFOX-HAIC），对比常规随访的III期临床研究。这项研究成果发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上[7]。
研究显示，术后辅助性FOLFOX-HAIC治疗，可显著延长合并MVI的HCC患者的无病生存期（DFS）（20.3个月 vs. 10.0个月，P=0.001），且安全性良好，为存在MVI的HCC患者带来了希望。中山大学肿瘤防治中心李少华、梅捷，南方医科大学珠江医院程远、暨南大学附属第一医院李强为论文的共同第一作者。
论文首页截图
下面我们一起来看看这个研究是如何开展的。
2016年6月至2021年8月，中山大学肿瘤防治中心联合国内4个中心，开展了本次前瞻性、开放标签、随机对照、多中心、III期临床试验（NCT03192618）。该研究共纳入315例经组织学证实伴有MVI的HCC患者，按1:1的比例，随机分配接受FOLFOX-HAIC辅助治疗（治疗组）或常规随访（对照组）。
治疗组的具体治疗方案为：经肝动脉序贯灌注奥沙利铂85mg/㎡，亚叶酸钙400mg/㎡，氟尿嘧啶400mg/㎡（第一天）及氟尿嘧啶2400mg/㎡（46小时），两个周期的时间间隔为4至5周。在对照组中，影像学证实复发的患者接受了肝动脉造影和经动脉化疗栓塞术（TACE）。研究主要终点为DFS，次要终点为总生存期（OS）、复发率和安全性。
意向治疗（ITT）人群包括全部315例患者，其中治疗组157例、对照组158例，治疗组与对照组患者的基线特征无明显差异；部分患者（治疗组14例、对照组15例）因为接受了抗肿瘤的中药治疗、靶向治疗和/或抗PD-1/PD-L1单抗治疗、或拒绝随访、撤回了同意书等因素，被排除在符合方案（PP）人群之外。治疗组中有148例患者接受了至少一个周期的HAIC，这些患者被纳入安全性分析。
临床研究设计流程图
截至2021年9月30日，ITT人群中治疗组和对照组的中位随访时间分别为23.7个月和21.5个月，而在PP人群中，分别为23.2个月和20.5个月。在最后一次随访时，ITT人群中有151例复发（治疗组63例，对照组88例）和47例死亡（治疗组19例，对照组28例），PP人群中有144例复发（治疗组58例，对照组86例）和44例死亡（治疗组17例，对照组27例）。
研究主要终点即DFS数据方面，治疗组明显优于对照组：在ITT人群中，治疗组和对照组的中位DFS分别为20.3个月和10.0个月（P=0.001）；在PP人群中的中位DFS分别为19.3个月和8.9个月（P<0.001），均达到了研究的主要终点。
FOLFOX-HAIC辅助治疗延长患者中位DFS：A为意向治疗人群，B为符合方案人群
在ITT人群中，治疗组1年、2年和3年的DFS率分别为62.2%、46.8%和41.1%，对照组的DFS率分别为47.2%、30.1%和22.6%；在PP人群中，治疗组的DFS率分别为61.6%、44.6%和39.0%，对照组的DFS率为43.2%、24.0%和16.8%。不管是在ITT人群还是PP人群，治疗组的无病生存率均优于对照组。
次要终点的OS数据方面，治疗组体现了改善OS的趋势：在ITT人群中，治疗组和对照组3年的OS率分别为80.4%和74.9%；在PP人群中，治疗组和对照组3年的OS率分别为80.9%和72.9%。也许在随访时间进一步延长后，FOLFOX-HAIC辅助治疗能够体现显著的OS获益。
治疗组与对照组OS数据：A为意向治疗人群，B为符合方案人群
亚组分析的结果也与所有入组患者的分析结果一致，即在ITT人群（P<0.001）和PP人群（P<0.001）中，几乎所有患者都能从FOLFOX-HAIC辅助治疗中获得更长的DFS。值得一提的是，不管在ITT人群（P=0.038）还是PP人群（P=0.043）中，未发生肝硬化的患者都能从FOLFOX-HAIC辅助治疗中得到OS获益。
亚组分析数据：A、B分别为ITT人群中的DFS、OS；
C、D分别为PP人群中的DFS、OS
对复发模式进行的分析显示，治疗组复发率（40.1%）虽低于对照组（55.7%），但两组复发模式并无显著差异，均以肝内复发为主（82.5%和79.5%）。
治疗组和对照组复发模式，包括肝内复发、门静脉癌栓（PVTT）和肝外复发
在安全性方面，两组之间手术相关不良事件（AE）的发生率没有显著差异（P=0.597）。FOLFOX-HAIC辅助治疗相关的不良事件，大多数为0-1级（n=124 [83.8%]），仅2例（1.4%）患者发生3级的疼痛，研究期间未观察到HAIC或手术相关死亡，这证实了术后予FOLFOX-HAIC辅助治疗是安全可行的。
总之，这项研究证明，术后辅助FOLFOX方案肝动脉灌注化疗，显著改善了伴有MVI的HCC患者的无病生存期，降低术后早期复发风险，而且毒性可耐受，为临床实践提供了更多证据。期待未来这项研究能够取得良好的长期随访结果，为存在MVI的HCC患者带来总生存期的获益。
参考文献：
[1].Hsu SJ, Xu X, Chen MP, et al. Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy with Modified FOLFOX as an Alternative Treatment Option in Advanced Hepatocellular Carcinoma Patients with Failed or Unsuitability for Transarterial Chemoembolization. Acad Radiol. 2021;28 Suppl 1:S157-S166. doi:10.1016/j.acra.2021.01.024
[2].Saito A, Toyoda H, Kobayashi M, et al. Prediction of early recurrence of hepatocellular carcinoma after resection using digital pathology images assessed by machine learning. Mod Pathol. 2021;34(2):417-425. doi:10.1038/s41379-020-00671-z
[3].Lim KC, Chow PK, Allen JC, et al. Microvascular invasion is a better predictor of tumor recurrence and overall survival following surgical resection for hepatocellular carcinoma compared to the Milan criteria. Ann Surg. 2011;254(1):108-113. doi:10.1097/SLA.0b013e31821ad884
[4].Liu Y, Wang Y, Guo X, et al. Comparative Effectiveness of Adjuvant Treatment for Resected Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2021;11:709278. Published 2021 Sep 2. doi:10.3389/fonc.2021.709278
[5].Lyu N, Kong Y, Mu L, et al. Hepatic arterial infusion of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin vs. sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2018;69(1):60-69. doi:10.1016/j.jhep.2018.02.008
[6].He M, Li Q, Zou R, et al. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(7):953-960. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0250
[7].Li SH, Mei J, Cheng Y, et al. Postoperative Adjuvant Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy With FOLFOX in Hepatocellular Carcinoma With Microvascular Invasion: A Multicenter, Phase III, Randomized Study [published online ahead of print, 2022 Dec 16]. J Clin Oncol. 2022;JCO2201142. doi:10.1200/JCO.22.01142
