2022年4月份即将结束了，4月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
1.Cell：重大进展！开发出新型成像方法CATCH，可精确地在哺乳动物组织中鉴定药物结合的靶标doi:10.1016/j.cell.2022.03.040
在一项新的研究中，来自斯克里普斯研究所的研究人员开发出一种可以在不同的组织中以比以往更高的精度对药物与身体中靶标结合的地方进行成像的方法。这种新方法可能成为药物开发的一个常规工具。相关研究结果于2022年4月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“In situ identification of cellular drug targets in mammalian tissue”。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.040。
这项研究描述了这种名为透明辅助组织点击化学（clearing-assisted tissue click chemistry, CATCH）的新方法，它将荧光标签附着在药物分子上，并使用化学技术来改善荧光信号。这些作者利用几种不同的实验性药物展示了这种方法，揭示了这些药物分子靶向结合它们的靶标的位置，而且即便在单个细胞中，也是如此。CATCH方法涉及将微小的化学手柄插入到药物分子中。这些独特的化学手柄不会与体内的其他东西发生反应，但允许在药物分子与靶标结合后添加荧光标签。这部分上是因为人类或动物组织倾向于扩散和阻挡来自这些荧光标签的荧光Ye和他的团队将这种标记过程与一种使组织相对透明的技术相结合。
2.Cell：揭示在酸性的炽热火山温泉中发现的纺锤状病毒SMV1的非凡变形机制，有望用来递送药物和疫苗doi:10.1016/j.cell.2022.02.019
在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学和法国巴斯德研究所等研究机构的研究人员从里面的水是几乎沸腾的、酸性的炽热火山温泉中发现了纺锤状病毒是如何获得其形状的。这一发现可能会带来新的、更好的药物和疫苗递送方式。相关研究结果于2022年3月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Spindle-shaped archaeal viruses evolved from rod-shaped ancestors to package a larger genome”。这些作者在研究这样的一种病毒时，发现它具有奇怪的特性，使得它能够改变形状。虽然它通常类似于柠檬或纺锤，但是该病毒可以长出尾巴。他们意识到，让它这样做的结构很可能解释了古代杆状病毒如何产生今天观察到的所有纺锤状病毒。论文共同通讯作者、弗吉尼亚大学医学院的Edward H. Egelman说，“我们如今可以理解蛋白如何形成包裹病毒DNA的外壳的一个新原理。这不仅对了解某些病毒是如何进化的有意义，而且有可能被用来递送从药物到疫苗的一切。”
3.Cell：揭示G蛋白偶联受体介导的β-arrestin激活机制doi:10.1016/j.cell.2022.03.042
在美国食品药品管理局（FDA）批准的所有药物中，大约有三分之一的药物靶向一个大型的生物分子家族，即所谓的G蛋白偶联受体（GPCR），GPCR的职责是触发细胞对胞外刺激的反应。人体中存在800多种不同的GPCR，并在无数种疾病的病理和治疗中发挥作用，包括癌症、2型糖尿病、肥胖、睡眠障碍、精神分裂症和抑郁。如今，来自多个研究机构的研究人员对GPCR的作用机制有了新的认识，这是朝着开发具有较少副作用的改良药物迈出的一步。相关研究结果于2022年4月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“GPCR-mediated β-arrestin activation deconvoluted with single-molecule precision”。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.042。
论文共同第一作者、哥伦比亚大学精神病学系临床神经生物学助理教授Wesley B. Asher博士说，“在我们的研究中，我们使用的方法使我们能够以前所未有的细节探究药物刺激的GPCR如何激活蛋白β-arrestin，β-arrestin既参与终止一些信号，又参与调解其他信号。我们的最终目标是能够开发出信号通路特异性的化合物。”
4.Cell：揭示一种炎症性疾病加剧另一种炎症性疾病机制doi:10.1016/j.cell.2022.03.043
免疫系统有记忆。通常情况下，这种记忆是由过去与细菌或病毒等威胁的遭遇所触发的，是一种财富。但是，当这种记忆由诸如慢性炎症之类的内部驱动因素触发时，它可能被证明是有害的，使错误的免疫反应永久化。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学、德国德累斯顿工业大学、波恩大学、苏格兰爱丁堡大学、荷兰拉德堡德大学、希腊色雷斯德谟克利特大学和中国上海交通大学的研究人员阐述了先天免疫记忆通过改变骨髓中的免疫细胞前体细胞---造血干/祖细胞（hematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）---而导致一种类型的炎症性疾病（在这项研究中指的是牙龈疾病）增加对另一种炎症性疾病（在这项研究中指的关节炎）的易感性的机制。他们证实，在一种小鼠模型中，如果供者患有炎症性牙龈疾病，那么骨髓移植的受者容易患上更严重的关节炎。相关研究结果于2022年4月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Maladaptive innate immune training of myelopoiesis links inflammatory comorbidities”。论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚牙科医学教授George Hajishengallis说，“尽管我们使用牙周炎和关节炎作为我们的模型，但我们的发现超越了这些例子。这实际上是一种核心机制，是多种合并症（comorbidities）之间联系的统一原则。”
5.Cell：重大进展！新型线粒体碱基编辑器成功开发！线粒体基因组编辑的新时代来临doi:10.1016/j.cell.2022.03.039
在一项新的研究中，来自韩国基础科学研究所（IBS）基因组工程中心的研究人员开发出一种新的基因编辑平台，称为转录激活因子样效应物相关脱氢酶（transcription activator-like effector-linked deaminase, TALED）。TALED是能够在线粒体中进行A→G碱基转换的碱基编辑器。这一发现是几十年来治疗人类遗传疾病的一个高潮，而且TALED可以被认为是基因编辑技术中最后一块缺失的拼图。相关研究结果于2022年4月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Targeted A-to-G base editing in human mitochondrial DNA with programmable deaminases”。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.039。
这些作者通过将三个不同的组件融合在一起构建出TALED。第一个组件是转录激活因子样效应物（TALE），它能够靶向DNA序列。第二个组件是TadA8e，它是一种促进A→G转换的腺嘌呤脱氨酶。第三个组件是DddAtox，它是一种胞嘧啶脱氨酶，使DNA更容易被TadA8e访问。TALED的一个有趣的方面是TadA8e有能力在拥有双链DNA（dsDNA）的线粒体中进行A→G编辑。这是一个神秘的现象，因为TadA8e是一种已知只对单链DNA（ssDNA）具有特异性的蛋白。Kim说，“以前没有人想到用TadA8e在线粒体中进行碱基编辑，因为它应当只对单链DNA具有特异性。正是这种跳出框框的思维方式，真正帮助我们发明了TALED。”
6.Cell：重磅！下一代更智能的细胞疗法出炉！表达模块化SNIPR受体的CAR-T细胞可高效杀死实体瘤，同时减少毒副作用doi:10.1016/j.cell.2022.03.023
基于工程化免疫细胞（即经过基因改造的免疫细胞）的疗法最近成为治疗癌症的一种有希望的方法。与传统药物相比，工程化免疫细胞在检测和消除癌细胞的能力方面更加精确和精密。然而，尽管前景广阔，基于细胞的疗法仍然面临重要的限制，包括毒性和它们可能攻击健康细胞的可能性。此外，科学家们并没有很好地掌握如何对现有的治疗性细胞（therapeutic cell）进行基因修饰，以扩它们的应用范围或更好地控制它们的活性。为了克服这些限制，格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校的研究人员在一项新的研究中对用于设计治疗性细胞的分子构件进行了系统分析。他们的研究为设计具有更高特异性和安全性的治疗性细胞，以及最终定制基于细胞的治疗方法制定了全面的规则手册。相关研究结果发表在2022年4月14日的Cell期刊上，论文标题为“Modular design of synthetic receptors for programmed gene regulation in cell therapies”。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.023。
这些作者构建出一个他们称之为SNIPR（synthetic intramembrane proteolysis receptor，合成膜内蛋白分解受体）的受体的目录，这些受体足够小，可以在人类细胞中进行低成本的工程化。它们也完全由人类受体片段制成，可以检测和响应少量的靶标。此外，SNIPR的活性可以被调整，以便携带它们的细胞不只是杀死靶细胞，而且还可以将特定的分子递送到精确的疾病位置。这些作者接下来评估了这些优化的受体在白血病、间皮瘤和卵巢癌的小鼠模型中清除肿瘤的能力。为了减少杀死非靶细胞的机会，他们将经设计后用于识别肿瘤表面上的一种分子的SNIPR与经基因改后识别另一种肿瘤分子的CAR受体相结合。此外，他们使CAR受体的产生依赖于SNIPR受体的激活。这样，只有携带synNotch和CAR受体的作用靶标的细胞才会被杀死，而只携带其中的一种作用靶标的细胞则不会被杀死。
7.Cell：重大进展！我国科学家揭示肿瘤驻留的胞内细菌竟可促进癌症转移doi:10.1016/j.cell.2022.02.027
在一项新的研究中，来自中国西湖大学的研究人员报道，肿瘤驻留的胞内细菌通过增强宿主细胞抵抗血液中机械压力的强度，促进肿瘤进展期间的癌细胞存活，从而促进癌症转移。相关研究结果于2022年4月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Tumor-resident intracellular microbiota promotes metastatic colonization in breast cancer”。论文通讯作者为西湖大学的蔡尚（Shang Cai）博士。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.027。
蔡博士说，“我们的研究揭示了癌细胞的行为也受到隐藏在肿瘤内的细菌的控制，而肿瘤的大部分起初被认为是无菌的。这种细菌参与不同于大多数癌症治疗药物靶向的遗传、表观遗传和代谢成分。然而，我们的研究并不意味着在癌症治疗期间使用抗生素将使患者受益。因此，如何控制肿瘤内的细菌以改善未来的癌症治疗仍然是一个重要的科学问题。”
8.Cell：合成基因元件的跨物种表达有助发现人类微生物组衍生性的代谢物doi:10.1016/j.cell.2022.03.008
超过60%的药物，包括抗生素和癌症治疗药物，都来自于由代谢基因编码的小分子形式的天然产物。这些分子通常形成复杂的化学结构，而且是在包括细菌、植物和人类在内的多种生命形式中经过数十亿年的进化而形成的。然而，使这些结构成为可能并因此维持生命的数十万个遗传途径在很大程度上仍未得到探索，部分原因是不同物种之间的遗传和分子相互作用的变化的极其复杂性。然而，在一项新的研究中，来自耶鲁大学的研究人员开发出一种新的合成生物学技术，作为一种通用的翻译工具，可以追踪不同有机体内以前未曾探索过的基因和代谢事件。相关研究结果于2022年4月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Cross-kingdom expression of synthetic genetic elements promotes discovery of metabolites in the human microbiome”。论文共同通讯作者、耶鲁大学文理学院分子、细胞与发育生物学副教授Farren Isaacs说，“你可以把它看作是一种通用的遗传语言，一种可以解开生命的隐藏基因和分子的可靠线索。”他说，需要探索的新领域之一是人类微生物组。在人类微生物组中，数万亿的细菌与它们的宿主相互作用，并对人类健康产生深远影响。人类微生物组和人体细胞之间的遗传相互作用为提高对疾病的理解和开发新的医疗疗法提供了巨大的前景。然而，在影响这些物种间相互作用的所有潜在遗传途径中，只有不到1%的遗传途径得到了探索。
9.Cell：硬皮病病因取得重大进展！一个表达LGR5的成纤维细胞亚群在这种疾病的早期急剧下降doi:10.1016/j.cell.2022.03.011
配角有时会抢尽风头。在一项新的研究中，来自魏茨曼科学研究所等研究机构的研究人员发现长期以来一直被忽视的称为成纤维细胞的辅助细胞实际上是极为多样和重要的。这些细胞的一个亚群可能是硬皮病（scleroderma）---一种罕见的自身免疫性疾病---的起源。这些研究结果为开发未来治疗这种破坏性的不治之症开辟了一个新的方向。相关研究结果于2022年4月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“LGR5 expressing skin fibroblasts define a major cellular hub perturbed in scleroderma”。
图片来自Cell, 2022, doi: 10.1016/j.cell.2022.03.011。
除了在生长和伤口愈合中的作用外，成纤维细胞被认为仅仅是将细胞固定就位的“支架”。这项新的研究挑战了这种单调的看法：这些作者发现，成纤维细胞可以分为大约10个主要组别，每个组别执行不同的、通常是重要的功能，从传递免疫系统信号到影响代谢、血液凝固和血管形成。这些组别可以进一步细分为大约200个亚型。最重要的是，这些作者成功确定了一个表达LGR5的纤维细胞亚群，其水平在硬皮病的早期阶段急剧下降。他们将这个亚群命名为硬皮病相关成纤维细胞（scleroderma-associated fibroblast, ScAF）。在健康对照组中，ScAF占所有成纤维细胞的近30%，而在硬皮病患者中这一比例急剧下降，并随着这种疾病的进展而持续下降。这些作者在皮肤组织深处标出了ScAF的位置，并利用这些细胞的RNA来确定是什么使功能性的ScAF变成硬皮病患者中常见的功能失常细胞。他们还确定了与特定类型器官损伤相关的生物标志物；这些生物标志物可以帮助医生进行个性化治疗，以防止威胁生命的并发症。这项新的研究还揭示了与ScAF相关的信号通路，在未来靶向这些信号通路可能用于治疗硬皮病。
10.Cell：在细菌中发现新型免疫防御机制！有望作为新的基因编辑和核酸检测工具doi:10.1016/j.cell.2022.03.012
像人类一样，细菌有多种免疫系统来抵御病毒等病原体。这些免疫系统通常降解病原体的DNA以使其变得无害。在一项新的研究中，来自荷兰瓦赫宁根大学和代尔夫特理工大学的研究人员在细菌中发现一种全新的利用一种不同机制来中和入侵者的免疫系统。相关研究结果于2022年4月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Short prokaryotic Argonaute systems trigger cell death upon detection of invading DNA”。论文通讯作者为瓦赫宁根大学生物化学实验室助理教授Daan Swarts。在这项新的研究中，这些作者发现短原核生物Argonaute与其相关的TIR-APAZ蛋白形成了SPARTA异源二聚体复合物。尽管这项新研究中的SPARTA也使用了gRNA，但它通过一种根本不同的方法进行防御：在检测到入侵的DNA后，它通过分解NAD+完全关闭了遭受入侵的细胞。
图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.012。
一旦gRNA介导的靶DNA结合后，4个SPARTA异源二聚体形成寡聚体。在这种寡聚体中，TIR结构域介导的NAD（P）酶活性被释放出来。当在大肠杆菌中表达时，SPARTA在高转录的多拷贝质粒DNA的存在下被激活，通过NAD(P)+耗竭导致遭受质粒入侵的细菌细胞死亡。这导致从细菌培养物中去除质粒侵入的细菌细胞。此外，这些作者发现SPARTA经重新利用后用于DNA序列的可编程检测。（生物谷 Bioon.com）
