多药耐药(MDR)可在化疗期间存活的癌细胞中发展。P-糖蛋白(P-gp)又称三磷酸腺苷结合盒(ABC)亚家族B家族成员1(ABCB1)，是一种ABC转运蛋白，其在多种肿瘤中的过表达可导致对多种结构不同、作用机制不同的化疗药物产生耐药，从而影响肿瘤的化疗效果。
尽管各种类型的ABCB1抑制剂都有逆转作用，但在信号通路水平上诱导和调控ABCB1介导的MDR的机制报道很少。缺乏对ABCB1调节的了解可能会导致使用抑制剂治疗时副作用的风险增加，其中大部分是由于缺乏特异性。
图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01524-w
近日，中国科学院的研究者在Molecular Cancer杂志上发表了题为“CDK6-PI3K signaling axis is an efficient target for attenuating ABCB1/P-gp mediated multi drug resistance (MDR) in cancer cells” 的文章，该研究揭示了CDK6-PI3K作为一种新的靶向信号轴逆转ABCB1介导的多药耐药，在肿瘤中尚属首次报道。导致癌细胞增殖抑制的途径被揭示为伴随着CDK6缺乏。
在单基因敲除的基础上，研究者研究了CDK6-PI3K轴对ABCB1介导的人癌细胞多药耐药的调控。用CRISPR/Cas9技术在KB-C2细胞中敲除CDK6或CDK4基因。用Western印迹、RT-PCR和转录组分析检测靶基因缺失和关键信号因子的表达。另外，研究者用流式细胞仪分析CDK4或CDK6缺乏对细胞凋亡和细胞周期的影响。体内实验研究了KB-C2肿瘤对阿霉素的敏感性、肿瘤生长和转移情况。
CDK6缺失可显著下调ABCB1的表达，逆转ABCB1介导的多药耐药。转录分析表明，CDK6基因敲除调控了一系列信号因子，其中PI3K110α和110β表达下调，KRAS和MAPK10表达下调，Fos促进细胞自噬和CXCL1调控的多个因子表达上调。
值得注意的是，PI3K110α/110β缺失下调了CDK6的表达，CDK6-PI3K轴协同调节ABCB1的表达，从而加强了CDK6或PI3K110α/110β单独调控ABCB1的作用。CDK6、CDK4或PI3K110α/110β水平变化引起的ABCB1mRNA的高频率选择性剪接改变了ABCB1的水平，其中发现10个常见的跳跃外显子(SE)事件。
体内实验证明，CDK6的缺失通过增加肿瘤的药物蓄积，显著增加KB-C2肿瘤对阿霉素的敏感性，显著抑制肿瘤的生长和转移，并显著抑制KB-C2裸鼠的生存。
CDK6-PI3K轴对ABCB1介导的耐药的调节
图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01524-w
综上所述，研究者认为CDK6-PI3K轴可以作为在不诱导癌细胞增殖的情况下逆转ABCB1介导的肿瘤多药耐药的理想靶点，这一发现对于在逆转肿瘤多药耐药的同时抑制肿瘤细胞生长的联合抗癌化疗具有重要意义。
本研究揭示了CDK6和PI3K在CDK6缺陷的癌细胞群体中的交叉下调，表明CDK6-PI3K轴可能成为抑制ABCB1介导的多药耐药的新靶点。同时，CDK6基因敲除可抑制癌细胞增殖和恶性程度。这些新发现将有助于开发针对CDK6或PIK3CA/PIK3CB基因或基因产物的新药，通过这些药物可以优化治疗效果。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Lei Zhang et al. CDK6-PI3K signaling axis is an efficient target for attenuating ABCB1/P-gp mediated multi-drug resistance (MDR) in cancer cells. Mol Cancer. 2022 Apr 22;21(1):103. doi: 10.1186/s12943-022-01524-w.
