2022年4月份类器官相关发表了很多重磅级的研究成果，本文中，小编就对本月科学家们在该领域取得的重磅级研究成果进行整理，分享给大家！
【1】人类胰腺癌类器官的综合分析揭示了与药物敏感性相关的染色质可及性特征
DOI: 10.1038/s41467-022-29857-6
染色质可及性在控制细胞特性和人类癌症的治疗反应中起着至关重要的作用。然而，胰腺癌的染色质可及性和基因调控网络在很大程度上尚不明确。在本研究中，研究者整合了84个胰腺癌类器官细胞系的染色质可及性、全基因组测序数据、转录组测序数据以及283种表观遗传相关化学物质和5种化疗药物的药物敏感性分析结果。研究者识别了区分胰腺癌分子亚型的不同转录因子，预测了与基因调控网络相关的大量染色质可及性高峰，发现了可能成为癌症驱动因素的调控非编码突变，并揭示了与药物敏感性相关的染色质可及性特征。这些结果不仅提供了胰腺癌的染色质可及性图谱，而且为全面了解胰腺癌的基因调控网络提供了一种系统的方法，从而促进胰腺癌的诊断和个性化应用提供了可能。
【2】通过增强ccl2介导的CAR-T细胞迁移靶向非小细胞肺癌的脑损伤
DOI: 10.1038/s41467-022-29647-0
转移性非小细胞肺癌(NSCLC)基本上无法治愈，一旦扩散到大脑，预后极差。特别是在脑转移患者中，血脑屏障(BBB)仍然是抗肿瘤药物和免疫细胞生物分布的重要障碍。在本研究中，研究者报道了靶向B7-H3的嵌合抗原受体(CAR) T细胞(B7-H3 CAR)在体外抗肿瘤细胞系和肺癌类器官，以及在原位和转移性非小细胞肺癌异种移植模型中的体内抗肿瘤活性。CCL2受体CCR2b在B7-H3中的共表达。CAR-T细胞，显著提高了它们通过血脑屏障的能力，提供了对脑肿瘤病变的增强抗肿瘤活性。这些研究结果表明，通过CCR2b共表达来利用T细胞趋化，代表了一种提高脑转移实体瘤过继T细胞治疗疗效的策略。
【3】USP25促进病理HIF -1驱动的代谢重编程，是胰腺癌的潜在治疗靶点
DOI: 10.1038/s41467-022-29647-0
无泛素酶(DUBs)在目标蛋白降解中起着重要的作用,并代表着癌症的新治疗范式。然而,他们在胰导管腺癌(PDAC)中的治疗潜力尚未得到探讨。在本研究中，研究者开发了一个DUB发现管道，结合了基于活性的蛋白质组学和患者来源的PDAC类器官和小鼠遗传模型的功能缺失遗传筛选。这种方法将USP25确定为PDAC生长和维护的主要调节器。基因和药理学上的USP25抑制导致PDAC类器官的生长受损,而正常的胰腺类器官不敏感,并导致患者来源的异种移植的显著退化。在机制上，USP25去泛素化并稳定HIF-1α转录因子。PDAC的特征是一个严重缺氧的微环境，而USP25的缺失会破坏HIF-1α的转录活性并破坏糖酵解，导致PDAC细胞在肿瘤缺氧核心的死亡。因此，USP25/HIF-1α轴是PDAC代谢重编程和生存的重要机制，可以用于治疗。
【4】小鼠胰岛Procr祖细胞的分离及胰岛类器官的体外长期扩张
DOI: 10.1038/s41596-022-00683-w
胰岛素的产生是维持葡萄糖稳态所必需的。胰岛β细胞是人类唯一产生胰岛素的细胞;然而，从胚胎或成人组织中体外生成功能性β细胞一直是一个挑战。在本研究中，研究者描述了从成年小鼠中分离胰岛祖细胞，这使得在体外高效生成和长期扩展功能性胰岛类器官成为可能。该方案从纯化表达蛋白C受体(Procr)的胰岛祖细胞开始。与内皮细胞共培养产生胰岛类器官，可传代扩张。功能成熟是经过长时间培养和循环葡萄糖刺激的结果。原发性胰岛类器官在7-10天内形成。随后，每传代需要1周，最后的成熟步骤需要额外培养3周。由此产生的类器官主要由β细胞组成，但也包含少量的α， δ和胰腺多肽细胞。类器官感知葡萄糖并分泌胰岛素。该方法为体外生成β细胞和研究胰岛再生和疾病提供了一种有机系统。
不同时间点的胰岛类器官的亮场图像
图片来源: https://www.nature.com/articles/s41596-022-00683-w
【5】从人类多能干细胞生成三维泪腺类器官
DOI: 10.1038/s41586-022-04613-4
泪腺是眼睛的主要外分泌腺。它们位于眼眶内，在上眼睑后面，朝向每只眼睛的颞侧，分泌泪液，作为泪膜的主要成分。在本研究中，研究者鉴定了具有泪腺原基特征的细胞，它们出现在从人类多能干细胞培养的二维类眼器官中。当细胞分选分离并在特定条件下生长时，这些细胞形成一个三维的泪腺样组织，具有导管和腺泡，通过出芽和分枝实现。克隆集落分析表明，类器官来源于多能眼表上皮干细胞。在形态、免疫标记特征和基因表达模式方面，类器官与天然泪腺表现出显著的相似性，当移植到受体大鼠眼旁时，其功能成熟，发育管腔并产生泪膜蛋白。
【6】研究SARS-CoV-2感染的人体类器官模型
DOI: 10.1038/s41592-022-01453-y
由严重急性呼吸系统综合征(SARS-CoV-2)引起的冠状病毒病2019 (COVID-19)是历史上最致命的流行病之一。SARS-CoV-2不仅会感染呼吸道，还会对多个器官造成损害。类器官可以自我更新，再现不同器官的各种生理机能，是模拟COVID-19的强大平台。本文综述了目前应用人类多能干细胞来源的类器官和成人类器官研究SARS-CoV-2的向性、宿主反应和免疫细胞介导的宿主损伤，以及药物开发和疫苗开发的进展。本文总结了基于有机模型的COVID-19研究的技术，讨论了仍存在的挑战，并展望了应用有机模型研究SARS-CoV-2和未来新兴病毒的前景。
【7】多细胞人体心脏类器官临床应用的进展
DOI：10.1016/j.stem.2022.03.012
自组织类心脏器官的进展为揭示人类心脏发育、研究心血管疾病、测试药物和移植提供了强有力的工具。在此，研究者重点介绍了近年来多细胞心脏类器官研究的显著进展，并对其实际应用的现状进行了综述。然后，研究者介绍了用于临床应用的心脏类器官评估的关键读数和工具，解决主要挑战，并为每种评估方法提供建议。最后，研究者讨论了目前类心脏器官作为微型心脏模型的局限性，并提出了从类心脏器官构建微型心脏的发展方向。
最近报道的体外心脏类器官与体内心脏发育的比较
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.012
【8】人类远端气道含有一种能再生肺泡的多能分泌细胞
DOI：10.1038/s41586-022-04552-0
人肺与其小鼠肺有本质上的不同，导致慢性阻塞性肺疾病的疾病病理影响不同的远端气道结构。在人类，气道的远端分支与肺泡气体交换龛交织，形成一种被称为呼吸性细支气管的解剖结构。由于在小鼠中缺乏相应的机制，人类肺中控制呼吸性细支气管的细胞和分子机制仍不明确。在这里，研究者展示了人类呼吸细支气管包含一个独特的分泌细胞群，不同于较大的近端气道的细胞。类器官模型显示，这些呼吸气道分泌(RAS)细胞是肺泡2型细胞的单向祖细胞，对肺泡生态位的维持和再生至关重要。RAS细胞谱系分化为肺泡2型细胞是由Notch和Wnt信号调控的。在慢性阻塞性肺疾病中，RAS细胞在转录上发生改变，与异常的肺泡2型细胞状态相对应，这与人类和雪貂暴露于吸烟有关。这些数据在人类肺的一个区域中确定了一个独特的祖细胞，该祖细胞在维持气体交换室中起着关键作用，在慢性肺部疾病中被改变，在小鼠中没有发现。
【9】3d -类器官培养支持人类CAR - iPSCs分化成高功能的CAR - T细胞
DOI：10.1016/j.stem.2022.02.009
从人类诱导的多能干细胞(iPSCs)中无限生成嵌合抗原受体(CAR) T细胞是一种有吸引力的“现成”CAR - T细胞免疫治疗方法。然而，如何有效地将诱导多能干细胞分化为典型的αβ T细胞谱系，同时保持CAR的表达和功能，一直是一个挑战。研究者报道从CD62L幼稚和记忆T细胞重编程的诱导多能干细胞，随后经过CD19-CAR工程和3d有机系统分化，使产品具有传统的cd8 αβ阳性CAR - T细胞的特征。与传统的CD19-CAR - T细胞相比，扩增的iPSC CD19-CAR - T细胞显示了类似的抗原特异性激活、细胞毒性和细胞因子分泌，并保持了来自初始克隆的TCR的均匀表达。iPSC CD19 car - T细胞也在体内介导了有效的抗肿瘤活性，延长了CD19人肿瘤异种移植小鼠的生存期。本研究建立了可行的方法，从诱导多能干细胞中生成高功能的CAR - T细胞，以支持“现成”制造策略的发展。
【10】CDK16通过磷酸化PRC1促进三阴性乳腺癌的进展和转移
DOI：10.1186/s13046-022-02362-w
细胞周期蛋白依赖性激酶16 (CDK16)是一种非典型的PCTAIRE激酶，其活性依赖于细胞周期蛋白Y (CCNY)家族。Ccnys已被报道调节乳腺干细胞的活性和乳腺的发育，CCNY已被认为是多种癌症中的一种癌蛋白，包括乳腺癌。然而，目前尚不清楚CDK16是否在乳腺癌中发挥作用，是否可以作为乳腺癌的治疗靶点。公开的乳腺癌数据集分析和Kaplan-Meier生存分析揭示了非典型CDKs在乳腺癌中的表达和临床相关性。通过免疫组化和免疫印迹分析，进一步检测临床样本的CDK16蛋白表达。通过集落形成和MTT分析检测细胞增殖。采用荧光激活细胞分选(FACS)检测细胞周期和凋亡。通过伤口愈合和跨孔侵袭实验检测细胞迁移能力。通过细胞系来源的异种移植、患者来源的器官/异种移植、肺转移和全身转移小鼠模型评估CDK16对肿瘤发生和转移的作用。转录组分析揭示了CDK16功能的潜在分子机制。小分子抑制剂雷巴斯替尼实现了对CDK16的药理抑制，以进一步评估靶向CDK16的抗肿瘤作用。CDK16在乳腺癌中高表达，特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)中。CDK16表达升高与乳腺癌患者预后不良相关。CDK16在体外可提高TNBC细胞的增殖和迁移能力，在体内可促进TNBC的肿瘤生长和转移。CDK16基因敲除和药理抑制均显著抑制TNBC的肿瘤进展。机制上，CDK16通过磷酸化胞质分裂蛋白调节因子1 (PRC1)发挥作用，调节有丝分裂过程中的纺锤体形成。CDK16在TNBC中起着关键作用，是一种新的有希望的TNBC治疗靶点。
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