几乎三分之一的出生时患有左心发育不全综合征（hypoplastic left heart syndrome, HLHS）的婴儿在一岁前就死于心力衰竭。通过发现驱动这些年轻患者心力衰竭的细胞过程，一项新的研究可能为识别和治疗那些早期死亡风险最高的患者提供了答案。相关研究结果于2022年4月7日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Uncompensated mitochondrial oxidative stress underlies heart failure in an iPSC-derived model of congenital heart disease”。
在这项新的研究中，来自匹兹堡大学医学院的研究人员发现，两种常用的药物---伟哥（Viagra）和一种名为牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid, TUDCA）的非处方药---能恢复在来自患者的细胞中驱动心力衰竭的过程，从而为新的HLHS治疗方法开辟了潜在途径。
论文通讯作者、匹兹堡大学医学院发育生物学系主任Cecilia Lo博士说，“HLHS是最致命的先天性心脏病类型之一。导致一岁前死亡的HLHS患者心力衰竭的原因尚不清楚，唯一的治疗方案是心脏移植，而这通常是不可能的。如果我们能找到原因，那么治疗就有希望了。”
为了找到重症HLHS的核心原因，Lo和论文第一作者、Lo实验室博士后研究员Xinxiu（Cindy）Xu收集了3名健康人和10名HLHS患者的皮肤细胞，这些人具有较轻的病情，能活过5岁而无需移植，或者严重的HLHS，意味着他们在出生后第一年就死亡或需要进行心脏移植。
首先，Xu将患者的皮肤细胞重编程为所谓的诱导性多能干细胞（iPS），iPS细胞可以成为任何类型的细胞。接下来，她加入了一种由生长因子和营养物组成的混合物，促使iPS细胞发育成心肌细胞（iPSC-CM）。
通过在显微镜下观察所产生的iPSC-CM，这些作者注意到来自不同患者群体的细胞之间存在明显的差异。就像活体心脏通过挤压和释放以泵送血液一样，培养皿中的iPSC-CM也是如此，即使没有血液循环。来自病情较轻的HLHS患者的iPSC-CM看起来和表现与健康人的iPSC-CM相似，快速而稳定地跳动。相比之下，来自重症HLHS患者组的iPSC-CM以一种更慵懒的方式跳动，令人不禁想起医生在许多活着的HLHS患者的心脏中看到的情况。
更仔细地观察，这些作者发现，来自这两组患者的iPSC-CM都存在线粒体缺陷，但这种功能障碍在重症HLHS患者组中更为严重。来自重症HLHS患者的iPSC-CM也不能对线粒体缺陷造成的氧化应激进行自然防御。
图片来自Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.03.003。
在细胞层面上确定了问题所在后，这些作者如今有了治疗靶标。他们发现，西地那非（俗称伟哥）和TUDCA挽救了来自重症HLHS患者的iPSC-CM中的线粒体缺陷。
Xu解释说，如果心脏是一辆汽车，线粒体就像引擎。她认为西地那非是发动机油，“润滑”线粒体功能，防止其过热。另一方面，TUDCA就像冷却剂，也能保护发动机不会过热。这两种药物中的任何一种都能减少由有缺陷的线粒体引起的氧化应激，帮助来自重症HLHS患者的iPSC-CM实现病情较轻的HLHS患者自然完成的目标。
Lo补充说，“我们选择这两种药物是因为我们知道它们是安全的，并且已经在临床上被批准用于其他疾病。这意味着与开发全新的药物相比，为患者提供治疗所需的时间会更短。”
对于HLHS患者来说，这可能意味着不依赖心脏移植的治疗心力衰竭的新疗法即将到来。Lo说，这项新的研究为使用iPSC-CM在培养皿中构建心力衰竭模型提供了可能性，并比传统的动物模型方法更快地筛选药物。
这些研究结果也可能导致人们开发出优先针对早期心脏移植患者的测试方法。Lo说，“鉴于线粒体缺陷是在细胞水平上发生的，一种简单的血液测试方法可能能够检测出有缺陷的线粒体，从而可以早期识别最容易患心力衰竭的患者。最终，这些发现将有助于实现我们的目标，即改善HLHS等先天性心脏病患者的临床护理和生活质量。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1. Xinxiu Xu et al. Uncompensated mitochondrial oxidative stress underlies heart failure in an iPSC-derived model of congenital heart disease. Cell Stem Cell, 2022, doi:10.1016/j.stem.2022.03.003.
2. New hope for predicting and treating heart failure in babies born with deadly heart defecthttps://medicalxpress.com/news/2022-04-heart-failure-babies-born-deadly.html
