苯丙酮尿症(PKU)是由苯丙氨酸(Phe)代谢异常引起的常染色体隐性遗传病。PKU是由苯丙氨酸羟基酶(PAH)基因突变引起的，PAH基因编码一种肝酶，负责将膳食中的苯丙氨酸分解为酪氨酸(Tyr)，酪氨酸是合成多巴胺、肾上腺素或去甲肾上腺素等神经递质的关键前体。
PKU是由于苯丙氨酸(Phe)代谢不足引起的一种先天错误。苯丙氨酸羟基酶(PAH)基因突变是该病的主要原因，其标志性特征是血浆和脑等器官中苯丙氨酸积聚水平升高，导致不可逆转的智力残疾。
PAH是一种同源四聚体蛋白，需要辅因子四氢生物蝶呤(BH4)的催化活性才能发挥作用。BH4的缺陷也会发展成轻度的PKU。在这些轻度的PKU中，口服盐酸腐普妥(KUVAN)，一种BH4的合成形式，能够在限制Phe的饮食的支持下使循环Phe水平正常化。对于经典的PKU，唯一被批准的药物是聚乙二醇酶(Palynziq)；然而，它与不便的剂量和副作用有关。
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.02.020.
近日，Arcturus治疗公司在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Development of an mRNA replacement therapy for phenylketonuria”的文章，该研究数据建立了一种治疗PKU的新的mRNA替代疗法的原理证明。
在这里，研究者提出了一种独特的方法来治疗PKU缺乏症，使用信使核糖核酸替代疗法。编码人PAH的全长信使核糖核酸(HPAH)被包裹在我们专有的脂质纳米颗粒LUNAR中，并传递给Pahenu2小鼠模型，该模型携带小鼠PAH基因的错义突变。
携带这种错义突变的动物会出现血浆中的高苯丙氨酸血症和低酪氨酸血症，这是PKU临床表现中常见的两个临床特征。研究者发现静脉注射LUNAR-hPAH mRNA可以在Pahenu2小鼠模型中产生高水平的肝细胞hPAH蛋白，并恢复Phe的代谢。
重复给药后血浆苯丙氨酸的药效学
图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.02.020.
在这里，研究者的数据支持一种新的PAH mRNA替代疗法作为治疗PKU的一种有利方式。这种疗法有可能消除对限制饮食的依赖，这可能通过恢复PKU患者的Phe代谢，降低血浆中有毒的Phe水平，从而降低任何不良事件的风险，从而对PKU患者的生活产生有益的影响。
参考文献
Carlos G. Perez-Garcia et al. Development of an mRNA replacement therapy for phenylketonuria. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Feb 28;28:87-98. doi: 10.1016/j.omtn.2022.02.020.
